Zwei, die sich gut ergänzen: Acalabrutinib und Obinutuzumab bei der CLL
Acalabrutinib (Calquence<sup>®</sup>) wird in der Erstlinienbehandlung der CLL als Monotherapie oder zusammen mit Obinutuzumab eingesetzt. Die Kombination zeigt ein tiefes, anhaltendes Ansprechen mit hoher Wirksamkeit und erlaubt eine patientenindividuelle Therapie sowie mehr Flexibilität bei der Medikamentenauswahl.
Kernpunkte:
- Die Behandlung mit Acalabrutinib +/- Obinutuzumab führt zu einer deutlich längeren PFS-Rate als die Chemoimmuntherapie.1
- Sowohl die Mono- als auch die Kombinationstherapie verbessern Ansprechrate und Prognose.1
- Die Flexibilität bei der Medikamentenauswahl erweitert das therapeutische Spektrum und ermöglicht eine individualisierte Behandlung.
- Es gibt Hinweise darauf, dass Acalabrutinib zusammen mit Obinutuzumab auch anderen BTKi überlegen sein könnte.2
Doppelter Angriff auf B-Lymphozyten
Acalabrutinib (A) und Obinutuzumab (G) gehören gänzlich unterschiedlichen Substanzklassen an. Durch die zeitlich begrenzte Kombinationsbehandlung werden somit zwei Wirkprinzipien miteinander gekoppelt.
Steckbrief Acalabrutinib (Calquence®):
- Acalabrutinib gehört zu den Tyrosinkinase-Inhibitoren. Der Wirkstoff hemmt selektiv die Bruton-Tyrosinkinase, ein wichtiges Signalmolekül, das zu Überleben und Proliferation von B-Zellen beiträgt.3
- Calquence® ist seit November 2020 zur Therapie der CLL zugelassen. Seit März 2023 steht es als Filmtablette zur Verfügung.
- Im 6-Jahres-Update der Phase III-Studie ELEVATE-TN wurde der nachhaltige Effekt des BTKi bei gleichzeitig guter Verträglichkeit bestätigt.1
Steckbrief Obinutuzumab (Gazyvaro®):
- Obinutuzumab ist ein rekombinanter monoklonaler Antikörper, der sich gezielt gegen das CD20-Transmembranantigen auf der Oberfläche von B-Zellen richtet. Er wirkt zytotoxisch und induziert einen direkten Zelltod.4
- Die Erstzulassung zur Behandlung der CLL erfolgte im Jahr 2014 in Kombination mit Chlorambucil als Chemoimmuntherapie.
- Zusammen mit Acalabrutinib ist Obinutuzumab bei Patient:innen mit nicht-vorbehandelter CLL zugelassen.3
Mehr Flexibilität durch zeitweise Kombinationsbehandlung
Das Therapieschema sieht eine zeitlich begrenzte Kombinationsbehandlung von A+G vor.3,4 Gestartet wird ab Zyklus 2 der Calquence®-Therapie mit ansteigender Dosierung von Obinutuzumab bis auf 1000 mg. Diese Zieldosis wird für maximal 6 Zyklen à 28 Tage beibehalten. Acalabrutinib wird daraufhin als Monotherapie fortgeführt.3,4
Abb. 1: Therapieschema zur Kombinationsbehandlung von Calquence® + Obinutuzumab.3,4
Damit lässt sich die Behandlung mit Acalabrutinib in der Praxis flexibel steuern und bei Bedarf ergänzen. Gerade Patient:innen mit genetischen Risikofaktoren, wie z. B. einem unmutierten IGHV-Status, können von einer zeitweisen Intensivierung der Therapie profitieren.1
Auch nach 6 Jahren hohe Ansprechrate und Wirksamkeit
Die jüngsten Daten, die bei der ASH-Jahrestagung im Dezember 2023 präsentiert wurden, bescheinigen dem Duo Acalabrutinib/Obinutuzumab bei therapienaiven CLL-Patient:innen sowohl hohe Ansprechraten als auch eine langanhaltende Wirksamkeit. Mit einer PFS-Rate von 78 % nach 72 Monaten ließ es die Behandlung von Chlorambucil + G mit 17 % weit hinter sich.1
Parallel zur guten Wirksamkeit zeigte die Kombination A+G ein hohes Therapieansprechen. Im Langzeitverlauf lag die Gesamtansprechrate (ORR) bei 96 %; eine Komplettremission konnte bei 36 % erreicht werden.1
Abb. 2: Gesamtansprechrate (ORR) und Komplettremissionsrate (CR) bei Behandlung mit Calquence® +/- Obinutuzumab. Adaptiert nach Sharman JP et al. 2023.1
Wie eng das primäre Ansprechen mit dem langfristigen Erfolg der Therapie verknüpft ist, zeigt eine weitere Beobachtung aus dem 6-Jahres-Follow-up: Patient:innen mit Komplettremission (CR/CRi) unter Calquence+/-Obinutuzumab zeigten ein deutlich längeres PFS als diejenigen mit weniger tiefem Therapieansprechen (HR (95 % CI): 0,23 (0,12, 0,42); p<0,0001).
Abb. 3: Progressionsfreies Überleben (PFS) von Patient:innen mit/ohne CR/CRi unter Therapie mit Calquence® +/– Obinutuzumab. Adaptiert nach Sharman JP et al. 2023.1
Vorteile gegenüber anderen BTKi
Doch nicht nur gegenüber der Chemoimmuntherapie hat A+G Vorteile. In einer indirekten Vergleichsanalyse wurden Acalabrutinib +/- Obinutuzumab und Zanubrutinib gegenübergestellt.2 Der Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor ist seit 2022 ebenfalls Bestandteil der CLL-Therapie. Während Acalabrutinib als Monotherapie bezüglich der Wirksamkeit (INV-PFS) im Vergleich zu Zanubrutinib ähnlich abschnitt, könnte es in Kombination mit Obinutuzumab dem jüngeren BTKi überlegen sein (95 %, 95 % CI: 90–97 vs. 84 %, 95 % CI: 79–88; HR: 0,41, 95 % CI: 0,23-0,74).2
Ob Mono- oder Kombinationstherapie, muss laut Prof. Dr. Clemens-Martin Wendtner, Ärztlicher Direkter im Interdisziplinären Onkologischen Zentrum (IOZ) München und Erstautor der DGHO-Leitlinie CLL, individuell entschieden werden: „Die Kombinationstherapie sollte insbesondere bei Patient:innen mit unmutiertem IGHV-Status in Erwägung gezogen werden, da durch die Zugabe von 6 Zyklen Obinutuzumab im Vergleich zur Monotherapie eine höhere Wirksamkeit erzielt werden kann. Je nach Patient:innenverfassung kann aber auch die bessere Verträglichkeit der Monotherapie ausschlaggebend sein.“5
- Sharman JP et al. Acalabrutinib ± Obinutuzumab vs Obinutuzumab + Chlorambucil in Treatment-naive Chronic Lymphocytic Leukemia: 6-Year Follow-up of ELEVATE-TN. Präsentiert beim Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH), 9.-12. Dezember 2023.
- Kittai A et al. A matching-adjusted indirect comparison of acalabrutinib with and without obinutuzumab versus zanubrutinib in treatment-naive chronic lymphocytic leukemia. Poster number: 1207, presented at the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia, October 6–9, 2023, Boston, MA, USA.
- Fachinformation Calquence® 100 mg Filmtabletten, Stand: August 2023.
- Fachinformation Gazyvaro®, Stand: September 2022.
- 3 Jahre Acalabrutinib in der CLL – der bewährte BTKi in der zweiten Generation. Interview mit Prof. Dr. med. Clemens Wendtner. Oncol Res Treat 2023, 46 (12): 537. https://doi.org/10.1159/000535392
Abkürzungen:
ASH = American Society of Hematology
BTKi = Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor
CLL = Chronische lymphatische Leukämie
CR = Complete remission
CRi = Complete remission with incomplete hematological recovery
DGHO = Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie
IGHV = Immunoglobulin heavy chain variable region
INV-PFS =investigator-assessed progression-free survival
ORR = Overall response rate
PFS = Progression-free survival
DE-67144/24