Acalabrutinib weiterhin wirksam und verträglich
Das Follow-up der Phase-III-Studie ELEVATE-TN geht ins siebte Jahr. Auch nach knapp 75 Monaten überzeugt der Zweitgenerations-BTKi Acalabrutinib in puncto Wirksamkeit und Verträglichkeit.
Kernpunkte:
- Unter der Behandlung mit Acalabrutinib wird ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) erreicht als unter Chemoimmuntherapie.1
- Die Ansprechraten bei der BTKi-Therapie sind noch nach Jahren hoch, und eine Zunahme an Komplettremissionen kann über die Jahre verzeichnet werden.1
- Die Ergebnisse decken sich mit früheren Analysen.2,3
Wertvolle Langzeit-Daten
Es ist inzwischen die vierte Auswertung der Zulassungsstudie ELEVATE-TN4, die beim ASH-Kongress 2023 mit Spannung erwartet wurde. Jeff Sharman, Erstautor der Studie, sieht in der kontinuierlichen Datenerhebung einen wichtigen Beitrag für die klinische Praxis: „Bei jeder Studie mit Langzeit-Follow-up ist die primäre Frage, was wir für das langfristige Therapiemanagement der Patient:innen lernen können.“5
Bereits die letzten Zwischenanalysen nach 4 und 5 Jahren2,3 haben gezeigt, dass zielgerichtete Substanzen die herkömmliche Chemotherapie bei der CLL weitgehend obsolet machen. Mit progressionsfreien Überlebensraten von bis zu 84 % nach 60 Monaten ließ die BTKi-Behandlung die Chemoimmuntherapie mit 21 % weit hinter sich.3 In den aktuellen Leitlinien wird sie daher sowohl in der Erst- als auch in der Zweitlinientherapie vorrangig empfohlen.6
Kollektiv mit prognostisch überwiegend ungünstigen Markern
Die aktuellen 6-Jahres-Daten bestätigen diesen Trend. In die Untersuchung wurden 535 Patient:innen (Durchschnittsalter 70 Jahre) mit zuvor unbehandelter CLL eingeschlossen und in drei Behandlungsgruppen randomisiert:
- Acalabrutinib Monotherapie (A), n = 179
- Acalabrutinib + Obinutuzumab (A+G), n = 179
- Obinutuzumab + Chlorambucil (G+Clb), n = 177
Die Teilnehmer:innen wiesen unterschiedliche genetische Risikoprofile auf. 14 % hatten eine TP53-Mutation, 63 % einen unmutierten IGHV-Status – beides prognostisch ungünstige Marker.
Im Fokus stand als primärer Endpunkt erneut das progressionsfreie Überleben (PFS). Weitere Endpunkte waren u. a. die Gesamtansprechrate (ORR), das Gesamtüberleben (OS) sowie die Verträglichkeit.
Langanhaltende Wirksamkeit unabhängig von genetischen Risikofaktoren
Die Ergebnisse im Überblick (vgl. Abb. 1+2):
- Das mediane PFS wurde in den beiden Acalabrutinib-Armen nicht erreicht und betrug für G+Clb 27,8 Monate (HR A+G versus A: 0,58, p=0,0229; HR A+G bzw. A versus G+Clb: 0,14 bzw. 0,23, jeweils p<0,0001).1
- Die geschätzten PFS-Raten der Gesamtpopulation lagen bei 78 % (A+G) und 62 % (A) versus 17 % (G+Clb).1
- Die ORR stieg über die Zeit kontinuierlich an und war zuletzt mit 96 % (A+G) bzw. 90 % (A) signifikant höher als bei der Behandlung mit G+Clb (83 %).1
- Die Anzahl an Komplettremissionen (CR) nahm über die Zeit zu und erreichte 36 % unter A+G bzw. 19 % unter Acalabrutinib-Monotherapie.
- Das mediane OS wurde in keinem Studienarm erreicht und war unter A+G im Vergleich zu G+Clb länger (HR (95 % CI): 0,62 (0,39, 0,97); p=0,0349).1
- Die langanhaltende Wirksamkeit war auch bei Patient:innen mit hohem genetischen Risiko zu beobachten.1
Abb. 1: Progressionsfreies Überleben (PFS) über 6 Jahre nach IGHV-Mutationsstatus in allen drei Studienarmen (A+G, A Monotherapie und G+Clb). Abbildung adaptiert nach Sharman JP et al. 2023.1
Abb. 2: Progressionsfreies Überleben (PFS) über 6 Jahre in Abhängigkeit von del(17p) und/oder TP53-Mutationsstatus in allen drei Studienarmen (A+G, A Monotherapie und G+Clb). Abbildung adaptiert nach Sharman JP et al. 2023.1
Kardiale Nebenwirkungen bleiben selten
Die Behandlung mit Acalabrutinib erwies sich darüber hinaus auch nach 6 Jahren als sicher. Insbesondere die kumulative Inzidenz kardialer Nebenwirkungen blieb niedrig: Einen Bluthochdruck ≥ Grad 3 entwickelten nur 4,5 % aus der A+G- und 5 % der Patient:innen aus der Acalabrutinib-Monotherapie-Gruppe; schweres Vorhofflimmern trat in beiden Acalabrutinib-Armen lediglich in knapp 2 % der Fälle auf.1
Ein weiteres Ergebnis aus dem aktuellen Follow-up ist die prognostische Bedeutung einer Komplettremission (CR). Wer auf die BTKi-Behandlung vollständig ansprach, hatte ein deutlich längeres PFS als Patient:innen ohne CR (HR (95 % CI): 0,23 (0,12, 0,42); p<0,0001).1 Für Sharman eine der wichtigsten neuen Erkenntnisse der Auswertung: „Ein vollständiges Ansprechen hält deutlich länger an. Wer eine Komplettremission hat, ist damit klar im Vorteil.“5
Für den Onkologen geht die Forschung indes weiter. In Zukunft erwartet er neue Kombinationstherapien, beispielsweise aus Zweitgenerations-BTK-Inhibitoren und Bcl-2-Hemmern. „Wir müssen weiter nach der optimalen Frontline-Therapie suchen. Was das Beste für unsere Patient:innen ist, werden künftige Studien zeigen.“5
- Sharman JP et al. Acalabrutinib ± Obinutuzumab vs Obinutuzumab + Chlorambucil in Treatment-naive Chronic Lymphocytic Leukemia: 6-Year Follow-up of ELEVATE-TN. Präsentiert beim Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH), 9.-12. Dezember 2023.
- Sharman JP et al. Efficacy and safety in a 4-year follow-up of the ELEVATE-TN study comparing acalabrutinib with or without obinutuzumab versus obinutuzumab plus chlorambucil in treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2022;36(4):1171–1175.
- Sharman JP et al. Acalabrutinib ± obinutuzumab versus obinutuzumab + chlorambucil in treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia: Five-year follow-up of ELEVATE-TN. J Clin Oncol 2022;40:7539.
- Sharman JP et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzumab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): a randomised, controlled, phase 3trial. Lancet 2020;395:1278-91.
- Elevate-TN: Treatment-Naive CLL Treated with Acalabrutinib. American Society of Hematology (ASH) 2023 Annual Meeting. December 9-12, 2023 / San Diego, California. Interview online unter: https://oncologytube.com/video/42544 (letzter Aufruf: Dezember 2023).
- Wendtner CM et al. Onkopedia-Leitlinie Chronische Lymphatische Leukämie (CLL). Stand: Januar 2023. Online unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@guideline/html/index.html (letzter Aufruf: Dezember 2023).
Abkürzungen:
ASH = American Society of Hematology
Bcl = B-cell lymphoma
BTK = Bruton-Tyrosinkinase
BTKi = Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor
CLL = Chronische lymphatische Leukämie
CR = Complete remission
HR = Hazard ratio
IGHV = Immunoglobulin heavy chain variable region
ORR = Overall response rate
OS = Overall survival
PFS = Progression-free survival