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Was unterscheidet Acalabrutinib von Ibrutinib?

Nicht immer gelingt mit der zweiten Wirkstoffgeneration ein praktisch relevanter Therapiefortschritt. Bei Acalabrutinib ist das geglückt – dies bestätigt eine Head-to-Head-Vergleichsstudie mit Ibrutinib.

Bei der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) haben zielgerichtete Therapien als neue „One-fits-all“-Behandlungsstrategie die früher dominierende Chemoimmuntherapie abgelöst. In einem Praxis-Update zur Aktualisierung der Onkopedia CLL-Leitlinie fasst der Erstautor Prof. Clemens Wendtner (München) mit Blick auf die empfohlenen BTK- und BCL-2-Inhibitoren zusammen: „Risikofaktor vorhanden oder nicht vorhanden – die neuen Substanzen passen für alle CLL-Patienten.“1

BTKi: Leitliniengerechter Standard über alle Therapiesegmente bei der CLL-Therapie

Schaut man sich die Therapiealgorithmen in der aktuellen Onkopedia-Leitlinie zur CLL an, wird die Monotherapie mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) als einziges Therapieregime sowohl für die Erstlinientherapie als auch für den Einsatz bei Rezidiv und Refraktärität empfohlen. In der Erstlinie können BTKi zudem wahlweise mit dem Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab kombiniert werden. Neben Ibrutinib, der ersten zugelassenen Substanz aus dieser Gruppe, steht – als relevante Neuerung – jetzt auch Acalabrutinib für die leitliniengerechte Standardtherapie mit BTKi zur Verfügung.1 Acalabrutinib wurde als hochselektiver BTKi der zweiten Generation mit dem Ziel einer verbesserten Verträglichkeit entwickelt, um das teils therapielimitierende Toxizitätsprofil der Erstgenerations-BTKi zu überwinden und den langfristigen Therapieerfolg möglicherweise positiv beeinflussen zu können.2-6

Studie ELEVATE RR: Erster Head-to-Head-Vergleich zweier BTKi in der CLL-Therapie

Um die Frage zu beantworten, wie sich Acalabrutinib und Ibrutinib hinsichtlicht Wirksamkeit und Verträglichkeit unterscheiden und welche Relevanz das für die Anwendung im Behandlungsalltag hat, wurden beide Wirkstoffe in der randomisierten, offenen Phase-III-Studie ELEVATE RR direkt miteinander verglichen. Die Ergebnisse dieses ersten Head-to-Head-Vergleichs zweier BTKi in der CLL-Therapie fanden beim ASCO 2021 und kurz darauf beim EHA 2021 besondere Beachtung.7,8

Insgesamt 533 vorbehandelte CLL-PatientInnen mit zytogenetischen Hochrisikomerkmalen (17p-Deletion oder 11q-Deletion) wurden dafür in einen Acalabrutinib-Arm (100 mg 2 x tgl.) und einen Ibrutinib-Arm (420 mg 1 x tgl.) randomisiert. Die PatientInnen waren im Median 66 Jahre alt und zweimal vorbehandelt. Die erste Auswertung erfolgte nach einer medianen Beobachtungsdauer von 40,9 Monaten. Die Vergleichsstudie wurde auf Nichtunterlegenheit bezüglich der Wirksamkeit angelegt und folglich das vom IRC beurteilten progressionsfreie Überleben (PFS) als primärer Endpunkt festgelegt. Dieser wurde erreicht: In beiden Armen betrug das mediane PFS 38,4 Monate (HR 1,00). Dabei waren keine signifikanten Unterschiede in den präspezifizierten Subgruppen zu beobachten. Beim Gesamtüberleben (OS), einem der in hierarchischer Reihenfolge sequenziell getesteten sekundären Endpunkte, wurde der Medianwert in keiner der beiden Gruppen erreicht.7 Beim Daten-Cut-Off im September 2020 zeigte sich ein numerischer, wenngleich nicht signifikanter Trend im Acalabrutinib-Arm, in dem 23,5 % der PatientInnen verstorben waren versus 27,5 % im Ibrutinib-Arm (HR 0,82).8

Acalabrutinib ist teilweise verträglicher als Ibrutinib bei vergleichbarer Wirksamkeit

Beim Verträglichkeitsprofil ergaben sich klinisch relevante Vorteile für Acalabrutinib, so etwa bei einem der sekundären Endpunkte: der Inzidenz von Vorhofflimmern/-flattern aller Grade. Unter dem Zweitgenerations-BTKi waren signifikant weniger Fälle als unter Ibrutinib zu verzeichnen (9,4 % vs. 16 %; p = 0,02), was einer um 41 % niedrigeren Rate entspricht.

Bei einigen weiteren Nebenwirkungen erwies sich Acalabrutinib ebenfalls als überlegen, so bei Bluthochdruck (9,4 % vs 23,2 %, alle Grade), Arthralgien (15,8 % vs. 22,8 %, alle Grade) und Diarrhö (34,6 % vs. 46,0 %, alle Grade). Kopfschmerzen (34,6 % vs. 20,2 %, alle Grade) und Husten (28,9 % vs. 21,3 %, alle Grade) traten unter Ibrutinib seltener auf. Bei Blutungsereignissen wiederum schnitt Acalabrutinib insgesamt deutlich besser ab (38,0 % vs. 51,3, alle Grade; s. Tab. 2). Für die Praxis von besonderer Relevanz ist der Fakt, dass die Nebenwirkungen im Acalabrutinib-Arm seltener zu Therapieabbrüchen führten als im Ibrutinib-Arm (14,7 % vs. 21,3 %).7

ELEVATE RR: Ergebnisse zur Verträglichkeit


Tab. 1: Nebenwirkungsbedingte Therapieabbrüche waren unter Acalabrutinib weniger häufig als unter Ibrutinib.7


Tab. 2: Neben der signifikanten Reduktion von Vorhofflimmern in allen Graden war Acalabrutinib mit einer geringeren Inzidenz von Blutungen, Hypertonie und ILD/Pneumonitis assoziiert.7

Legende zu Tab.1 und 2

Angaben als N (%), sofern nicht anders angegeben. Höhere Inzidenz fett markiert für Parameter mit statistischen Unterschieden. *Zweiseitiger P-Wert für Ereignisvergleiche <0,05 ohne Multiplizitätsbereinigung.
a Darunter Todesfälle, die innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis auftraten; Todesfälle, die nach Beginn einer nachfolgenden Krebstherapie auftraten, wurden nicht in das Assessment der Todesfälle innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis einbezogen, unabhängig vom Zeitpunkt nach der letzten Dosis.
b Darunter Ereignisse mit den bevorzugten Begriffen „Vorhofflimmern“ und „Vorhofflattern“.
c Darunter Ereignisse mit den bevorzugten Begriffen „Torsade de pointes“, „ventrikuläre Arrhythmie“, „ventrikuläre Extrasystolen“, „Kammerflimmern“, „Kammerflattern“, „ventrikuläre Tachyarrhythmie“ und „ventrikuläre Tachykardie“.
d Definiert als jedes hämorrhagische Ereignis, das schwerwiegend war oder einen Schweregrad ≥3 hatte oder das Zentralnervensystem betraf (jeder Schweregrad).
e Darunter Ereignisse mit den bevorzugten Begriffen „Hypertonie“, „Blutdruck erhöht“ und „Blutdruck systolisch erhöht“.
f Die häufigsten Infektionen Grad ≥3 waren Pneumonie (Acalabrutinib: 10,5%; Ibrutinib: 8,7%), Sepsis (1,5% bzw. 2,7%) und HWI (1,1% bzw. 2,3%).

Signifikante Unterschiede bei klinisch relevanten Nebenwirkungen

Der Erstautor der Studie ELEVATE RR, Prof. John Byrd (Columbus, USA), präsentierte die Daten beim ASCO 2021.7 Bemerkenswert fand der Experte, „dass der signifikanteste Unterschied bei den Nebenwirkungen zwischen Acalabrutinib und Ibrutinib das Vorhofflimmern und den Bluthochdruck betrifft, bei denen es sich um Schwarz-Weiß-Ergebnisse handelt, die überhaupt nicht subjektiv sind.“9*

Übereinstimmend mit Byrd brachte im Umfeld des EHA 2021 Prof. Stephan Stilgenbauer (Ulm) als deutscher Co-Autor der Head-to-Head-Studie sein Fazit auf den Punkt: „Vergleichbare Wirksamkeit von Acalabrutinib gegenüber Ibrutinib, aber bessere Verträglichkeit – gerade, was interessante Nebenwirkungen angeht.“10

Metaanalyse mit ähnlichen Ergebnissen – auch bei Erstlinientherapie

Bisher haben sich schon mehrere Publikationen mit dem indirekten Vergleich zwischen Acalabrutinib und Ibrutinib beschäftigt – auch im Hinblick auf die Erstlinientherapie. Zu ganz ähnlichen Ergebnissen wie die aktuelle Head-to-Head-Studie kam schon eine im Jahr 2020 publizierte Metaanalyse, die 27 prospektive klinische Studien hinsichtlich der Verträglichkeitsunterschiede zwischen den beiden BTKi auswertete. Mit der Einnahme von Acalabrutinib wurden zwar öfter Kopfschmerzen assoziiert, dafür aber seltener andere Nebenwirkungen von klinischem Interesse, wie etwa Myalgien/Arthralgien (16 % vs. 37 %, alle Grade), Anämie (6 % vs. 23 %, alle Grade) und Thrombozytopenie (5 % vs. 22 %, alle Grade). Signifikant besser schnitt Acalabrutinib auch bezüglich Bluthochdruck (6 % vs. 23 %; alle Grade : OR 0,26; Grad ≥ 3: OR 0,15), Vorhofflimmern (3 % vs. 9 %; alle Grade : OR 0,35; Grad ≥ 3: OR 0,04) und schweren Infektionen (Grad ≥ 3: OR 0,63) ab.11 Das Fazit der Studienautoren lautete: „Acalabrutinib scheint ein insgesamt günstigeres Verträglichkeitsprofil im Vergleich zu Ibrutinib zu haben. Das trifft insbesondere zu auf Anämie, Thrombozytopenie und kardiovaskuläre Nebenwirkungen, einschließlich Vorhofflimmern und Hypertonie.“11

Dauerhafte Wirksamkeit und stabiles Verträglichkeitsprofil bei längeren Follow-ups bestätigt

Bezüglich der Erstlinientherapie mit Acalabrutinib wurde beim ASCO 2021 mit den 4-Jahres-Daten der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ELEVATE TN ebenfalls wichtige Evidenz präsentiert. In dieser dreiarmigen Studie wurde Acalabrutinib kombiniert mit Obinutuzumab sowie in Monotherapie gegen Chlorambucil (Clb) + Obinutuzumab (G) bei 535 therapienaiven CLL-PatientInnen evaluiert. Die 4-Jahres-Daten der Studie zeigten nach 48 Monaten eine PFS-Rate von 87 % unter Acalabrutinib + G vs. 25 % unter G + Clb - bei konsistentem Verträglichkeitsprofil.12

Eine andere aktuelle Publikation bestätigt die dauerhafte Wirksamkeit und gute Verträglichkeit von Acalabrutinib als Erstlinientherapie nach einem noch längeren medianen Follow-up von 53 Monaten. Von den 99 unvorbehandelten CLL-PatientInnen einer einarmigen Phase-I/II-Studie waren zu diesem Zeitpunkt noch 85 unter Therapie. Die mediane Dauer des Ansprechens (DOR) war noch nicht erreicht (48-Monate-DOR: 97 %) und nur 6 PatientInnen hatten die Behandlung mit Acalabrutinib aufgrund von Nebenwirkungen vorzeitig abgebrochen.13

John Byrd: Acalabrutinib ist für die meisten PatientInnen besser geeignet als Ibrutinib

Erstautor dieser Studie war ebenfalls Byrd. Im Kontext der ELEVATE RR-Studie bemerkte der US-amerikanische Hämatologe von der Ohio State University zur Begründung, warum der Head-to-Head-Vergleich bei PatientInnen mit CLL-Rezidiv/Refraktärität erfolgte: „Wenn diese Studie bei zuvor unbehandelten Patienten durchgeführt worden wäre, hätte uns die Antwort auf diese wichtige Fragestellung noch jahrelang gefehlt.“9 In einem Interview schlussfolgerte der Experte aus den Studienergebnissen: „Angesichts der Tatsache, dass Acalabrutinib im Vergleich mit Ibrutinib eine äquivalente Wirksamkeit, aber ein besseres Verträglichkeitsprofil aufweist, besonders hinsichtlich kardiovaskulärer Ereignisse wie Vorhofflimmern und Bluthochdruck, mitsamt irritierender Langzeit-Nebenwirkungen, die bei Ibrutinib deutlich häufiger auftreten, ist für die meisten Patienten mit CLL Acalabrutinib vermutlich die bessere Therapie.“14*

*Die Aussagen bezüglich Vorhofflimmern beziehen sich auf Vorhofflimmern aller Grade.

ELEVATE RR: Ergebnisse mit potenzieller Relevanz für die Erstlinie

An der randomisierten, offenen Phase-III-Studie ELEVATE-RR nahmen Hochrisiko-Patienten mit rezidiverender bzw. refraktärer CLL teil.7 In der zusammenfassenden Schlussfolgerung der Vollpublikation heißt es mit Bezug darauf:

„Diese Ergebnisse sind jedoch potenziell noch relevanter für Individuen, die sich in einem früheren Krankheitsverlauf befinden. Bei Patienten mit zuvor unbehandelter Erkrankung ist die zu erwartende Überlebensdauer15 und damit auch die potenzielle Behandlungszeit mit BTKi länger. Die bessere Verträglichkeit von Acalabrutinib deutet darauf hin, dass es eine ebenso effektive Therapie wie Ibrutinib, aber sicherere initiale Therapie bei therapienaiven Patienten darstellen würde, insbesondere bei jenen mit vorbestehenden kardiovaskulären Komplikationen.

Zusammengefasst erweist sich Acalabrutinib in dieser ersten direkt vergleichenden Phase-III-Studie von Ibrutinib und Acalabrutinib bei CLL bezüglich des PFS als nicht unterlegen und bietet eine verbesserte Sicherheit mit seltener auftretendem Vorhofflimmern und weniger Therapieabbrüchen aufgrund von Nebenwirkungen. Diese klinischen Studienbefunde demonstrieren, dass Acalabrutinib bei vorbehandelten Patienten mit CLL gegenüber Ibrutinib besser verträglich und vergleichbar wirksam ist.“7

Quellen

  1. Wendtner CM et al. Onkopedia-Leitlinie Chronische Lymphatische Leukämie (CLL). Stand: September 2020
  2. Fachinformation Calquence®, Stand: Juni 2021
  3. Harrington BK et al. ACP-196 Is a Second Generation Inhibitor of Bruton Tyrosine Kinase (BTK) with Enhanced Target Specificity. Blood 2015;126(23):2908
  4. Mato AR et al. Toxicities and outcomes of 616 ibrutinib-treated patients in the United States: a real-world analysis. Haematologica 2018;103(5):874-879
  5. Fakhri B, Andreadis C. The role of acalabrutinib in adults with chronic lymphocytic leukemia. Ther Adv Hematol 2021;12:2040620721990553
  6. Patel K, Pagel JM. Current and future treatment strategies in chronic lymphocytic leukemia. J Hematol Oncol 2021;14(1):69
  7. Byrd JC et al. Acalabrutinib Versus Ibrutinib in Previously Treated Chronic Lymphocytic Leukemia: Results of the First Randomized Phase III Trial. J Clin Oncol 2021;JCO2101210. doi:10.1200/JCO.21.01210
  8. Hillmen P et al. First results of a Head-to-Head trial of acalabrutinib versus ibrutinib in previously treated chronic lymphocytic leukaemia. EHA Library. Hillmen P. 06/09/21;324553;S145
  9. ELEVATE-RR: Acalabrutinib demonstrates similar efficacy and better safety compared with ibrutinib. Physician's Weekly; Jul 1, 2021 (https://www.physiciansweekly.com/elevate-rr-acalabrutinib-demonstrates-similar-efficacy-and-better-safety-compared-with-ibrutinib; Zugriff am 14.07.2021)
  10. ALPINE, ELEVATE, GLOW & CLL-14: Neue Studien zu CLL. https://www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal/kongresse/eha-icml/neue-studien-zur-cll-eha-2021.html; Zugriff am 12.07.2021)
  11. Hilal T et al. Adverse Events in Clinical Trials of Ibrutinib and Acalabrutinib for B-Cell Lymphoproliferative Disorders: A Systematic Review and Network Meta-Analysis. Blood 2020;136(Suppl_1):23
  12. Sharman JP et al. Acalabrutinib ± obinutuzumab versus obinutuzumab + chlorambucil in treatment-naïve chronic lymphocytic leukemia: Elevate-TN four-year follow up. J Clin Oncol 2021; 39 (suppl 15; abstr 7509). DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.7509
  13. Byrd JC et al. Acalabrutinib in treatment-naive chronic lymphocytic leukemia. Blood 2021;137(24):3327-3338
  14. Lowe B et al. Is acalabrutinib superior to ibrutinib for the treatment of R/R CLL? Lymphoma Hub; Jun 18, 2021 (https://lymphomahub.com/medical-information/is-acalabrutinib-superior-to-ibrutinib-for-the-treatment-of-rr-cll; Zugriff am 14.07.2021)
  15. O'Brien S et al. Single-agent ibrutinib in treatment-naive and relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia: A 5-year experience. Blood 2018;131:1910-9

Abkürzungen:
ASCO = American Society of Clinical Oncology (bzw. deren Jahreskongress)
BCL-2 = B-Zell-Lymphom-2 (Protein)
BTK = Bruton-Tyrosinkinase
BTKi = Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor
CIT = Chemoimmuntherapie
Clb = Chlorambucil
CLL = chronische lymphatische Leukämie
EHA = European Hematology Association (bzw. deren Jahreskongress)
G = Obinutuzumab
HR = Hazard Ratio
HWI = Harnwegsinfektionen
ICR = Independent Central Review
ILD = interstitielle Lungenerkrankung
OR = Odds Ratio
NMSC = nicht melanotischer Hautkrebs
PFS = progressionsfreies Überleben
SPM = Zweite primäre Malignitäten
UE = unerwünschte Ereignisse

DE-37927/21