Acalabrutinib: neuer BTK-Inhibitor mit optimiertem Nebenwirkungsprofil Logo of esanum https://www.esanum.de

Acalabrutinib: neuer BTK-Inhibitor mit optimiertem Nebenwirkungsprofil

Die Behandlungsmöglichkeiten der CLL sind durch die Einführung der BTK-Inhibitoren deutlich verbessert worden. Nun wurde mit Acalabrutinib ein neuer Vertreter dieser Wirkstoffklasse zugelassen, der ein signifikant optimiertes Verträglichkeitsprofil aufweist. Mehr dazu erfahren Sie in folgendem Text und Video.

Die Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) befindet sich aktuell in einem Wandel. Insbesondere die BTK-Inhibitoren gewinnen zunehmend an Bedeutung. Wie beim diesjährigen ASH-Kongress noch einmal deutlich wurde, treten unter BTKi-Therapie bei einer relevanten Anzahl von Patienten unerwünschte Ereignisse auf, die therapielimitierend sein können.1,5 Nun steht mit Acalabrutinib (Calquence®) ein BTK-Inhibitor der zweiten Generation zur Verfügung. Acalabrutinib hat dabei in zwei Phase 3-Studien nicht nur eine hohe Wirksamkeit gezeugt, sondern auch ein gutes Tolerabilitätsprofil.1,2,3,13

BTK-Inhibitor der 1. Generation: gute Wirksamkeit, aber kardiovaskuläre Risiken

Seit November 2020 ist Acalabrutinib von der EMA (European Medicines Agency) für die Behandlung der CLL zugelassen. Acalabrutinib gilt als BTK-Inhibitor (BTK = Bruton’s tyrosine kinase) der zweiten Generation, der sich durch eine höhere Selektivität für die BTK im Vergleich zu Ibrutinib auszeichnet. Dieses Mehr an Selektivität ist möglicherweise der Grund für das andersartige Nebenwirkungsprofil von Acalabrutinib, das in klinischen Studien beobachtet werden konnte.4

Bereits der erste Vertreter dieser Substanzklasse, Ibrutinib, überzeugte durch eine gute Wirksamkeit, insbesondere einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens.5 Allerdings können Nebenwirkungen und hier vor allem kardiovaskuläre Ereignisse eine Herausforderung während der Behandlung mit Ibrutinib darstellen, wie aktuelle Daten vom amerikanischen ASH-Kongress zeigen konnten.1,5

Je nach Studie wurden bei ca. 17-38% der Erkrankten höhergradige kardiovaskuläre Ereignisse beobachtet.6 Dazu zählten Vorhofflimmern und ventrikuläre Arrhythmien.6 21-78% der Patienten entwickelten bereits innerhalb der ersten Monate eine arterielle Hypertonie.7 Über einen mehrjährigen Beobachtungszeitraum entwickelte bzw. aggravierte sich bei 8% der Patienten eine koronare Herzkrankheit.7

Auch die Nieren sind betroffen. Bei 14% der Studienteilnehmer verschlechterte sich die bis dahin regelrechte Nierenfunktion bzw. eine bekannte Niereninsuffizienz nahm zu.7

Mögliche Folge von Nebenwirkungen: Therapieabbruch

Nicht nur die Nebenwirkungen sind problematisch für den Patienten, sondern sie führen auch oft zu einem vorzeitigen Therapieabbruch. Das Auftreten von Nebenwirkungen führt weit häufiger zum Beenden der Therapie als ein Progress der CLL selbst.8 Dies ist gerade angesichts der guten Wirksamkeit von Ibrutinib von erheblicher Bedeutung.

Acalabrutinib: zielgerichtet gegen CLL

Aufgrund diesen Zusammenhangs zwischen Nebenwirkungen und Therapieabbruch wäre die Verfügbarkeit eines besser verträglichen BTK-Inhibitors wünschenswert. Neue BTK-Inhibitoren sollen nun zielgerichteter als die Vorgängersubstanz9,10 wirken und somit das Auftreten unerwünschter Begleiterscheinungen minimieren, die möglicherweise durch Off-Target-Effekte ausgelöst werden.1 Das Ziel ist, Erkrankten sowohl eine tolerable als auch wirksame Therapie anbieten zu können. Acalabrutinib scheint hier im Vorteil zu sein, wie folgende Studien zeigen konnten.

Weniger kardiovaskuläre Ereignisse

Mehrere Publikationen auf dem ASH-Kongress befassten sich mit kardiovaskulären Ereignissen.6,7,11 Eine davon fasste mehrere Studien zu den Risiken für das Herz-Kreislauf-System unter Acalabrutinib zusammen. Das Ergebnis: Vorhofflimmern jeglichen Grades trat nur bei 4% der Patienten auf. Bei einer Analyse von CLL-Patienten ohne Vorhofflimmern in der Anamnese kam es zu einer Inzidenz an neu auftretendem Vorhofflimmern von 6%.14 Auch die Abbruchrate wurde kaum durch kardiale Begleiterscheinungen beeinflusst: Nur bei knapp 1% der Betroffenen waren diese für ein vorzeitiges Behandlungsende verantwortlich.11

Auch generell war die Rate der Therapiabbrüche unter Acalabrutinib gering: Nur 9% der eingeschlossenen Patienten beendeten ihre Therapie aufgrund von störenden Nebenwirkungen vorzeitig.9

Eine Metaanalyse von 27 Studien bestätigt das.1 Diese Analyse verglich das Verträglichkeitsprofil von Acalabrutinib direkt mit Ibrutinib als Vertreter der ersten Generation. Zwar wurde unter der Einnahme von Acalabrutinib öfter über Kopfschmerzen berichtet, darüber hinaus bietet der neue BTK-Inhibitor der Studie zufolge aber zahlreiche Vorteile. Seltener traten auf:

Fazit:

Die CLL ist die häufigste leukämische Erkrankung in Mitteleuropa.12 Berücksichtigt man zusätzlich das recht hohe mediane Erkrankungsalter (70-75 Jahre)12, in dem kardiovaskuläre Begleiterkrankungen keine Seltenheit sind, wird deutlich, warum eine Risikooptimierung bei der Auswahl der Therapie der CLL essenziell ist.

Durch die Verfügbarkeit eines selektiveren BTKis wie Acalabrutinib können unerwünschte Nebeneffekte der BTK-Inhibitor-Therapie minimiert und Therapieabbrüche möglicherweise zu einem gewissen Anteil vermieden werden. Damit könnte sich die Zeit verlängern, die ein Patient von einer effektiven BTKi-Therapie profitiert verlängern.9

Im folgenden Video erläutert Dr. Al-Sawaf, wie die beim ASH gezeigten Daten zu kardiovaskulären Events unter einer Therapie mit BTK-Inhibitoren einzuordnen sind.

Autorin: Dr. med. Michaela Hilburger

Quellen

  1. Hilal T. Adverse events in clinical trials of ibrutinib and acalabrutinib for B-cell lymphoproliferative disorders: A systematic review and network meta-analysis. . 2020/12/05. https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper137062.html. Accessed Nov 24, 2020.
  2. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): A randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10232):1278-1291. Accessed Nov 24, 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30262-2.
  3. Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al. ELEVATE TN: Phase 3 study of acalabrutinib combined with obinutuzumab (O) or alone vs O plus chlorambucil (clb) in patients (pts) with treatment-naive chronic lymphocytic leukemia (CLL). Blood. 2019;134(Supplement_1):31-31. https://ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/31/427832/ELEVATE-TN-Phase-3-Study-of-Acalabrutinib-Combined. Accessed Nov 24, 2020. doi: 10.1182/blood-2019-128404.
  4. Herman et al.: The Bruton Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor Acalabrutinib Demonstrates Potent On-Target Effects and Efficacy in Two Mouse Models of Chronic Lymphocytic Leukemia; DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-16-0463 Published June 201
  5. Liu J. Real-world outcomes of patients treated with single-agent ibrutinib for chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): A systematic review and meta-analysis. . 2020/12/05. https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper140577.html. Accessed Nov 25, 2020.
  6. Bhat S. Evaluation of the incidence and risk factors associated with major cardiovascular events in patients receiving acalabrutinib therapy. . 2020/12/06. https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper137800.html. Accessed Nov 24, 2020.
  7. Jones J. Hypertension, cardiovascular and renal complications observed in patients with chronic lymphocytic leukemia receiving long-term therapy with ibrutinib. 2020/12/05. https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper141284.html. Accessed Nov 24, 2020.
  8. Hou J. Dose reductions and discontinuations with chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients receiving ibrutinib in community and academic settings. . 2020/12/05. https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper139951.html. Accessed Nov 24, 2020.
  9. Shaw Maggie L., Second-generation BTK inhibitors hit the treatment bullseye with fewer off-target effects. AJMC Web site. https://www.ajmc.com/view/second-generation-btk-inhibitors-hit-the-treatment-bullseye-with-fewer-off-target-effects. Accessed Nov 24, 2020.
  10. Wu J, Zhang M, Liu D. Acalabrutinib (ACP-196): a selective second-generation BTK inhibitor. J Hematol Oncol. 2016 Mar 9;9:21. doi: 10.1186/s13045-016-0250-9. PMID: 26957112; PMCID: PMC4784459.
  11. Brown J. Pooled analysis of cardiovascular events from clinical trials evaluating acalabrutinib monotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). . 2020/12/07. https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper134797.html. Accessed Nov 24, 2020.
  12. Chronische lymphatische leukämie (CLL). Onkopedia Web site. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll. Accessed Nov 24, 2020.
  13. Ghia P. ASCEND: Phase III, Randomized Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia, J Clin. Oncol. 2020 May, doi: 10.1200/JCO.19.03355
  14. Shanafelt TD et al. Leuk Lymphoma. 2017;58:1630
DE-31745/2021