Acalabrutinib bei CLL: primus inter pares – Erster unter Gleichen?
Aktuelle Publikationen untermauern den Stellenwert von Acalabrutinib in der gegenwärtigen Therapielandschaft bei chronischer lymphatischer Leukämie.
Das Therapiegeschehen bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) ist in Bewegung. Die Chemoimmuntherapie (CIT), die früher als Goldstandard galt, hat einen zunehmend geringer werdenden Stellenwert. Heute stehen mit Blick auf das gesamte therapiebedürftige Patientenkollektiv zielgerichtete Therapien im Fokus, mit denen sich entweder der veränderte B-Zell-Rezeptor-Signalweg oder das antiapoptotisch wirksame BCL-2-Protein gezielt inhibieren lassen. Bei komorbiden Patienten mit kurzer Lebenserwartung und in sehr schlechtem Allgemeinzustand steht die bestmögliche supportive Therapie, die der palliativen Unterstützung dienen, an erster Stelle, ggf. ergänzt um eine antineoplastische Behandlung.1-3
Zielgerichtete Therapien stehen heute bei der CLL im Fokus
Die Vorteile der zielgerichteten Therapien liegen sowohl in ihrem Wirkungs- als auch in ihrem Nebenwirkungsspektrum. Aufgrund der insgesamt besseren Verträglichkeit sind sie auch für komorbide Patienten mit reduziertem Allgemeinzustand geeignet. Zudem zeigen sie im Vergleich zur CIT ein besseres Ansprechen bei Hochrisiko-Patienten, die eine TP53-Mutation und/oder 17p-Deletion, einen komplexen Karyotyp oder einen unmutierten IGHV-Status aufweisen. Die jüngste Aktualisierung der Onkopedia-Leitlinie im September 2020 bildet die dominante Stellung der zielgerichteten Therapieansätze in den Algorithmen für die Behandlung von therapienaiven und vorbehandelten Patienten ab.3
Wichtige Neuerungen erweitern dabei die leitliniengerechten Therapieoptionen für Patienten mit CLL: In der Erstlinientherapie war bislang mit Ibrutinib, einem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) der ersten Generation, nur eine einzige zielgerichtete Substanz vertreten. Für die BTKi-Therapie, die in allen Therapiesegmenten als Monotherapie und in der Erstlinie auch in Kombination mit Anti-CD20-Antikörpern empfohlen wird, steht jetzt mit Acalabrutinib ein hochselektiver BTKi der zweiten Generation zur Verfügung.3,4 Zudem rückt der BCL-2-Inhibitor Venetoclax in Kombination mit dem Anti-CD-20-Antikörper Obinutuzumab (statt mit Rituximab wie bei rezidivierter/refraktärer CLL) in die Erstlinie vor.3
„Die gute Nachricht: Ein CLL-Patient hat im Jahr 2021 eine sehr hohe Wahrscheinlichkeit, auf Therapien anzusprechen“, beschreibt der Erstautor, Prof. Clemens Wendtner (München), in einem kurzen Praxis-Update zur Aktualisierung der Onkopedia CLL-Leitlinie den neuen Status quo und Co-Autor Prof. Wolfgang Knauf (Frankfurt a. M.) ergänzt: „Die neuen Therapieoptionen können letztlich für alle therapiebedürftigen Patienten empfohlen werden.“
Damit stellt sich die Frage nach Unterschieden in der Wirksamkeit und Verträglichkeit der zielgerichteten Therapien, insbesondere im Hinblick auf das neu zugelassene Acalabrutinib. Der Zweitgenerations-BTKi wurde mit dem Ziel einer verbesserten Verträglichkeit entwickelt, um den medizinischen Bedarf zu decken, der sich aus dem teilweise therapielimitierenden Toxizitätsprofil von Ibrutinib ergibt.2,4-7
ELEVATE-RR-Studie: Vorteile für Acalabrutinib auch im Head-to-Head-Vergleich bei R/R CLL
Beim virtuellen ASCO 2021 wurde mit der Interimsanalyse der randomisierten, offenen Phase-3-Studie ELEVATE-RR8 erstmals ein Head-to-Head-Vergleich zweier BTKi bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL präsentiert. Das Ergebnis der Studie, die auf Nichtunterlegenheit beim PFS als primärem Endpunkt angelegt war: Acalabrutinib zeigt gegenüber Ibrutinib tatsächlich eine vergleichbare Wirksamkeit bei besserer Verträglichkeit.8
Das Daten-Update zu Acalabrutinib beim ASCO 2021 umfasste zudem die 4-Jahres-Auswertung der ELEVATE-TN-Studie9, die die überlegene Effektivität sowie das konsistente Sicherheitsprofil von Acalabrutinib mono und in Kombination mit Obinutuzmab in der Erstlinientherapie im Vergleich zur CIT mit Chlorambucil und Obinutuzumab über einen Beobachtungszeitraum von 4 Jahren belegt.9
Indirekte Vergleiche deuten auf Vorteile durch Acalabrutinib-basierte Therapien
Was bislang fehlt, sind randomisierte Head-to-Head-Vergleiche zwischen den zielgerichteten Therapien zum 1st Line-Einsatz, die den behandelnden Arzt und seine Patienten bei der Therapieentscheidung unterstützen könnten. Aufgrund der therapeutischen Relevanz der Fragestellung haben deshalb verschiedene Autorengruppen in jüngster Zeit indirekte Therapie-Vergleiche mit dafür geeigneten statistischen Methoden durchgeführt. Zu den Verfahren für einen adjustierten indirekten Vergleich zählen etwa die Netzwerk-Metaanalyse (NMA) und der „matching-adjusted indirect comparison“ (MAIC).10-12
Aktuelle Publikationen auf Basis der verfügbaren prospektiven Evidenz aus den relevanten randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) deuten nun darauf hin, dass Acalabrutinib in der Therapielandschaft der CLL möglicherweise einen besonderen Stellenwert einnimmt.13-16 Als Effektgrößen für die relative Wirksamkeit dienten in den Analysen vor allem die Hazard Ratios (HRs) bezüglich des progressionsfreien Überlebens (PFS) und des Gesamtüberlebens (OS).
Im Folgenden werden die Ergebnisse dieser Arbeiten stichpunktartig zusammengefasst. Es wurden jeweils mehrere der folgenden Therapieregimes miteinander verglichen:
- Acalabrutinib-Monotherapie = Aca
- Acalabrutinib+Obinutuzumab = Aca+Obi
- Ibrutinib-Monotherapie = Ibr
- Ibrutinib+Obinutuzumab = Ibr+Obi
- Ibrutinib+Rituximab = Ibr+R
- Venetoclax+Obinutuzumab = Ven+Obi
- Chlorambucil+Obinutuzumab = Clb+Obi
- Bendamustin+Rituximab = BR
Sheng et al 202013: Metaanalyse zur Kombinationstherapie mit Obinutuzumab
Ziel/Methodik:
- erste NMA zum Vergleich der relativen Wirksamkeit von Aca+Obi, Ibr+Obi und Ven+Obi bei therapienaiven CLL-Patienten
- drei RCTs mit 1.017 Teilnehmern
Ergebnisse:
- signifikante PFS-Verbesserung unter Aca+Obi vs. Ibr+Obi (HR 0,43; p = 0,02) und Ven+Obi (HR 0,30; p < 0,001) gemäß ICR-Beurteilung und in der Sensitivitätsanalyse der Prüfarzt-Beurteilung (Aca+Obi vs. Ibr+Obi: HR 0,46; p =0,04; Aca+Obi vs. Ven+Obi: HR 0,34; p = 0,002)
- höchste Wahrscheinlichkeit für längstes PFS unter allen Erstlinientherapien (einschließlich Clb+Obi): Aca+Obi (99,1 % nach ICR; 98,0 % nach Prüfarzt)
- numerisch höchste Wahrscheinlichkeit für längstes OS unter den zielgerichteten Erstlinientherapien: Aca+Obi (87,5 %; nicht signifikant; vs. Ibi+Obi: HR 0,51; p = 0,21; vs. Ven+Obi: HR 0,38; p = 0,07)
Fazit:
- Den Daten zufolge schien die Kombination Aca+Obi das PFS mit größerer Wahrscheinlichkeit zu verlängern als Ibr+Obi und Ven+Obi. Im Nebenwirkungsvergleich fanden sich keine signifikanten Unterschiede.13
Kommentar zu dieser NMA:
In einem Kommentar bestätigen die Autoren Andrea Messori und Laura Bartoli die HR-bezogenen Ergebnisse der Arbeit von Sheng et al auf Basis einer Restricted Mean Survival Time (RMST)-Analyse* und stärken damit den Erkenntniswert des von Sheng et al publizierten indirekten NMA-Vergleichs.14
Davids et al 202015: Metaanalyse zu Fludarabin-ungeeigneten CLL-PatientInnen
Ziel/Methodik:
- NMA zur Abschätzung der relativen Wirksamkeit von Aca und Aca+Obi gegenüber Standard-Erstlinientherapien bei Fludarabin-ungeeigneten CLL-Patienten
- verglichene Therapieregimes: Aca und Aca+Obi (auf Basis der in der ELEVATE-TN-Studie12 gezeigten Wirksamkeit) vs. BR, Clb-basierte Therapie, Alemtuzumab, Ibr Mono/Kombinationstherapie, Ven+Obi
- Datenbasis: 8 RCTs mit 3.778 Patienten (Netzwerk A) bzw. 7 der 8 RCTs und ein publizierter Studienvergleich mit 3.743 Patienten (Netzwerk B); gemeinsames Patientencharakteristikum: für Fludarabin-basierte Therapie ungeeignet
Ergebnisse:
- signifikante PFS-Verbesserung in beiden Netzwerken unter Aca+Obi im Vergleich zu allen Komparatoren
- signifikante PFS-Verbesserung in beiden Netzwerken unter Aca im Vergleich zu den meisten anderen Therapien (vs. Ibr nur in Netzwerk A; vs. Ven+Obi nur in Netzwerk B)
- OS: HRs alle zugunsten von Acalabrutinib, allerdings in den meisten Fällen nicht signifikant
- Therapie-Ranking auf Basis der sogenannten Surface Under the Cumulative Ranking Curves (SUCRA): Aca+Obi in beiden Netzwerken (A/B) bezüglich PFS (SUCRA-Werte: 98 %/100 %; OS 92 %/94 %) vorne, gefolgt von Aca (PFS: 88 %/90 %; OS: 83 %/87 %)
Fazit:
- Die Autoren schlussfolgern, dass die hier publizierte NMA ungeachtet ihrer Limitationen (Heterogenität der Patientencharakteristika zu Studienbeginn, varibale Therapieregimes und kurze Beobachtungszeiträume) Hinweise auf eine relative höhere Wirksamkeit von Acalabrutinib bezüglich PFS und OS im Vergleich mit anderen Erstlinientherapien liefert.15
Davids et al 202116: MAIC-basierter Vergleich zielgerichteter CLL-Therapien
Ziel/Methodik:
- Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von Acalabrutinib mit und ohne Obinutzumab im Vergleich mit anderen zugelassenen zielgerichteten Therapien (mit Ibrutinib und Venetoclax) bei therapienaiven CLL-Patienten
- erster MAIC-basierter Vergleich von zielgerichteten Therapien bei CLL
- MAIC: Das auf Patientendatenebene gewichtetes Matching der Baseline-Charakteristika einer Therapiestudie mit dem Datenaggregat eines Komparator-Trials ermöglicht den Vergleich der Therapieergebnisse zwischen den ausbalancierten Studienpopulationen in einem klar definierten klinischen Kontext. Es bleibt ein möglicher Nachteil bezüglich der statistischen Power für das Erreichen der Signifikanzschwelle
- Datenbasis: individuelle Patientendaten aus ELEVATE-TN17; aggregierte Daten aus den Studien RESONATE-2 (Ibr vs. Clb)18,19, iILLUMINATE (Ibr+Obi vs. Clb+Obi)20 und CLL-14 (Ven+Obi vs. Clb+Obi)21
Ergebnisse:
- Aca und Aca+Obi beim PFS numerisch führend (statistisch nicht signifikant; OS-Daten wegen Unreife nicht einbezogen)
- Vergleich mit Sheng et al13 und Davids et al15 (s. o.): übereinstimmde Richtung der PFS HRs mit (möglicherweise methodenbedingten) Unterschieden in der Signifikanz
- Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil: signifikant geringere Raten für Vorhofflimmern und Infektionen unter Aca vs. Ibr; niedrigere Nebenwirkungsraten (alle Grade, Grad 3/4; Neutropenie, Diarrhoe, Thrombozytopenie, Infektionen) unter Aca vs. Ven+Obi; niedrigere Rate an schwerwiegenden Nebenwirkungen (Grad 3/4) unter Aca vs. Ibr+Obi und Ven+Obi; allgemein niedrigere Nebenwirkungsraten unter A+Obi verglichen mit Ibr+Obi und Ven+Obi, abgesehen von einer höheren Leukopenie-Rate vs. Ven+Obi und einer höheren Neutropenie-Rate vs. Ibr
Fazit:
- Die Autoren um Prof. Matthew Davids vom Dana-Farber Cancer Institute (Harvard University, USA) schlussfolgern: „Acalabrutinib erweitert das Rüstzeug des Arztes und scheint dabei im Vergleich mit den vorherigen Therapieregimen, die auf neuen Substanzen basieren, ein niedrigeres Nebenwirkungsrisiko ohne Wirksamkeitsverlust aufzuweisen.“16
- Diese Ergebnisse zur Verträglichkeit könnten im Zusammenhang mit einer verbesserten Selektivität und reduzierten Off-Target-Aktivität von Acalabrutinib im Vergleich zu Ibrutinib stehen.22
*Alternative oder Ergänzung zur Ermittlung der Hazard Ratio als Maß der Effektivität einer Intervention in einer randomisierten kontrollierten Studie
**Index-Wert (0–100 %: niedrigste Werte als Hinweis auf die schlechteste Therapie, höchste Werte auf die beste Therapie)
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- Fachinformation Calquence®, aktueller Stand
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Abkürzungen:
ASCO = American Society of Clinical Oncology (bzw. deren Jahreskongress)
BCL-2 = B-Zell-Lymphom-2 (Protein)
BTK = Bruton-Tyrosinkinase
BTKi = Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor
CIT = Chemoimmuntherapie
CLL = chronische lymphatische Leukämie
EHA = European Hematology Association (bzw. deren Jahreskongress)
HR = Hazard Ratio
ICR = unabhängige zentrale Prüfung (independent central review)
IRC = unabhängiger Untersuchungsausschuss (independent review committee)
MAIC = matching-adjusted indirect comparison
RCT = randomisierte kontrollierte Studie (randomized controlled trial)
DE-38189/21