Kremer, Andreas (Zürich): Fortschritte bei der Behandlung der PBC, DGVS-Kongress 2024, Leipzig/online, 30.09.-05.10.2024.
Lange war Ursodeoxycholsäure (UDCA) die einzig zugelassene Therapie bei PBC, und noch immer ist sie der Erstlinienstandard. Sie sollte frühzeitig nach Diagnosestellung eingeleitet und lebenslang fortgeführt werden.
Doch nicht alle Patienten sprechen auf die Behandlung gleichermaßen an. Als wichtigste Surrogatparameter gelten Alkalische Phosphatase (AP) und Bilirubin, die 6–12 Monate nach Therapiestart bestimmt werden sollten. Haben sich die Werte normalisiert, reichen jährliche Kontrollen aus.
Anders sieht es bei einem sogenannten adäquaten Therapieansprechen mit normalem Bilirubin und moderat erhöhter AP aus, vor allem dann, wenn zusätzliche Risikofaktoren wie ein Diagnosealter ≤ 50 Jahre, männliches Geschlecht oder eine fortgeschrittene Fibrose bestehen. Diesen Patienten sollte eine Zweitlinienbehandlung angeboten werden. Gleiches gilt für Betroffene mit inadäquatem Therapieansprechen, die trotz Erstlinienbehandlung noch immer deutlich erhöhte Leberwerte aufweisen.
Die Auswahl an Secondline-Therapien ist in den letzten Jahren deutlich gewachsen und wird weiter zunehmen. An erster Stelle steht nach wie vor Obeticholsäure (OCA), die in Kombination mit UDCA sowie bei Unverträglichkeit auch als Monotherapie zugelassen ist. Das Problem: Auch von OCA profitieren nicht alle Patienten. Darüber hinaus kann die Behandlung den Juckreiz verstärken und ist zudem bei dekompensierter Zirrhose und portaler Hypertension nicht geeignet.
Der Bedarf an neuen Medikamenten mit anderen Wirkmechanismen ist daher groß. Eine Möglichkeit bieten PPAR-Agonisten, die derzeit in Europa noch auf den Off-Label-Gebrauch beschränkt sind. Diese sogenannten Fibrate aktivieren Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR), die Gene u.a. für hepatische Stoffwechselwege regulieren. Sie wirken anticholestatisch, antiinflammatorisch und verbessern den Lipidmetabolismus. Zudem gibt es erste Hinweise darauf, dass sie auch einer Fibrosierung entgegenwirken könnten.
Die beiden Wirkstoffe Seladelpar und Elafibranor sind in den USA bereits zugelassen, der selektive PPAR-delta-Agonist Seladelpar befindet sich in der EU aktuell im Zulassungsverfahren. In der Phase-III-Studie RESPONSE zeigte er bei 62 Prozent der Patienten, die bisher unzureichend auf UDCA angesprochen hatten, eine biochemische Response (AP war um mindestens 15 Prozent gesunken und betrug maximal das 1,67-Fache der oberen Norm), verglichen mit 20 Prozent in der Placebo-Gruppe. Auch der Juckreiz verringerte sich unter der Behandlung mit Seladelpar signifikant [Hirschfield GM et al., N Engl J Med 2024; 390: 783-794].
Wie wichtig nicht nur das laborchemische Ansprechen, sondern auch eine Reduktion der Symptomlast ist, zeigt die deutlich eingeschränkte Lebensqualität von symptomatischen PBC-Patienten. Vor allem chronischer Pruritus, der bis zu 70 Prozent der Patienten betrifft, kann belastend sein und zu Schlafstörungen führen, die wiederum einen Teufelskreis aus Tagesmüdigkeit und sozialer Beeinträchtigung nach sich ziehen.
Eine weitere vielversprechende antipruriginöse Strategie besteht in der Inhibition des ilealen Gallensäuretransporters (IBAT), wodurch die Rückresorption von Gallensäure verhindert wird. Manche Substanzen sind bereits für seltene hereditäre Cholestasesyndrome zugelassen, andere befinden sich derzeit noch in klinischen Studien Bei der PBC haben die Wirkstoffe zwar bisher divergente Wirkungen gezeigt und können daher noch nicht abschließend beurteilt werden. Eine laufende Phase-III-Studie könnte beim nächsten DGVS-Kongress aber bereits erste valide Ergebnisse liefern.
Die Primäre Biliäre Cholangitis bleibt eine chronische, unheilbare Erkrankung. Um die Progression zu verlangsamen und Symptome zu lindern, stehen allerdings immer mehr therapeutische Optionen zur Verfügung. Ziel der Behandlung sollte stets eine Normalisierung der Leberwerte und eine möglichst gute Lebensqualität sein.
Kremer, Andreas (Zürich): Fortschritte bei der Behandlung der PBC, DGVS-Kongress 2024, Leipzig/online, 30.09.-05.10.2024.