Alzheimer, Parkinson und Huntington – neurodegenerative Krankheiten haben eine Gemeinsamkeit: In den Nervenzellen der Patienten sammeln sich Proteinablagerungen an. Sind diese Aggregate erst einmal vorhanden, wuchern sie wie Unkraut. Forscher konnten die Huntington-Krankheit jetzt sichtbar machen.
Damit Proteine ihre Funktion erfüllen können, müssen sie die korrekte dreidimensionale Struktur haben. Die Bausteine der Proteine, die Aminosäuren, sind in einer langen Kette aneinandergereiht und werden in eine komplexe Faltung gebracht. Ist die entstandene Anordnung fehlerhaft, werden die defekten Proteine in einem streng regulierten Prozess abgebaut. Geschieht dies nicht, können sie verklumpen und Ablagerungen bilden. Die unlöslichen Proteinaggregate wirken toxisch auf Zellen.
Ob und wie die Ablagerungen Nervenzellen schädigen und zu deren Absterben führen, ist noch weitgehend ungeklärt. Ein detaillierter Einblick in die dreidimensionale Struktur der Proteinaggregate soll nun helfen, dieses Rätsel zu lösen. Wissenschaftler am Max-Planck-Institut für Biochemie konnten mittels Kryo-Elektronentomographie ein hochauflösendes, dreidimensionales Modell der für die Huntington-Krankheit verantwortlichen Aggregate erstellen.
Möglich war dies durch eine neuartige Technik in der Strukturforschung, der Kryo-Elektronentomographie. Dabei werden Zellen blitzartig eingefroren und am Elektronenmikroskop zweidimensionale Aufnahmen aus verschiedenen Winkeln erstellt. Die Forscher können die entstandenen Bilder dann – wie Teile eines 3D-Puzzles – am Computer zu einem hochaufgelösten Modell zusammensetzen. "Mit dieser Methode können wir eine Momentaufnahme der Struktur von Proteinen in intakten Zellen erstellen und analysieren, mit welchen anderen Zellbestandteilen diese Proteine interagieren", erklärt Rubén Fernández-Busnadiego, Koordinator der Studie, die Besonderheiten dieser Technik.
Als die Wissenschaftler Nervenzellen mit Proteinablagerungen unter die Lupe nahmen, fanden sie Einschlusskörper, bestehend aus verklebten, faserartigen Bündeln des Huntingtin-Proteins (Fibrillen). Bei Patienten, die von der Huntington-Krankheit betroffen sind, ist dieses Protein aufgrund einer Veränderung eines einzelnen Gens fehlerhaft: Die DNA, die Bauanleitung der Proteine, enthält aneinandergereiht mehrfache Kopien einer bestimmten Sequenz. Im fertigen Protein wird deswegen vermehrt der Proteinbaustein Glutamin an das Ende angeheftet. Die fehlerhaften Huntingtin-Proteine sind dadurch besonders klebrig und verklumpen leicht zu unlöslichen Knäueln.
"Mit der Zeit lagern sich immer mehr solcher Proteinaggregate ab", erklärt Felix Bäuerlein, Erstautor der Studie. In Gehirnzellen wuchert es wie Unkraut. Und wo es einmal wächst und nicht säuberlich entfernt wird, vermehrt sich das Unkraut. Ähnlich wirken die verklumpten Proteine auf benachbarte Zellbestandteile und Proteine. "Breiten sich die Ablagerungen aus, verformen sie an den Kontaktstellen die Membranen umliegender Zellbestandteile. Teilweise kann das zum Zerreißen dieser Hülle führen", so Bäuerlein. Eine der betroffenen Zellstrukturen ist beispielsweise das Endoplasmatische Retikulum. Womöglich wird so die Funktion gesunder Organellen und Proteine beeinträchtigt. "Wir gehen davon aus, dass auf diese Weise nach und nach die Infrastruktur der Zelle zerstört wird", schlussfolgert Fernández-Busnadiego.