Eine im April 2016 im PLOS Pathogen veröffentlichte Studie identifiziert ein Wirtsgen, welches maßgeblich bei der Bildung von HCV-Partikeln beteiligt ist und eine Erklärung für Lipidstoffwechselstörung bei Trägern der Mutation liefert.
Lipidtröpfchen beeinflussen die Regulation von Lipidspeichern und den Lipidmetabolismus und können in Fettzellen (Adipozyten) als auch Leberzellen (Hepatozyten) gefunden werden. Einige Leberpathogene, unter anderem HCV, nutzen die wirtseigenen Lipidtröpfchen für die Verbreitung des Pathogens im Körper. In der Tat wird HCV im Blut als lipo-viraler Partikel gefunden, ein fettreicher Tropfen mit hoher Ähnlichkeit zu menschlichen, sogenannten very low density lipidproteins (VLDL) wie Cholesterin. Diese Tarnung erschwert es dem menschlichen Immunsystem, das Virus aufzuspüren und zu zerstören.
Auf der Suche nach Faktoren, welche bei der HCV-Infektion eine Rolle spielen, untersuchten Gabrielle Vierers und Thomas Pietschmann von Twincore in Hannover eine Reihe von Genen, die wahrscheinlich maßgeblich an der Bildung und dem Erhalt von Lipidtröpfchen oder VLDL beteiligt sind. Die Forscher entwarfen ein System zur systematischen Überprüfung der Relevanz von Genen für eine akute oder chronische HCV-Infektion und entdeckten mehrere Gene, welche einen Effekt auf die verschiedenen Stadien des Lebenszyklus des HC-Virus haben.
Ein ausgewähltes Gen namens ABHD5 wurde einer genaueren Analyse unterzogen. ABHD5 fiel auf, da es bereits als Verursacher der seltenen Krankheit Chanarin-Dorfman Syndrom (CDS) bekannt war, bei welcher es zu Defekten in Lipidspeichern kommt und frühere Tests Hinweise auf eine Rolle im Metabolismus von Lipidtropfen gaben.
Genauere Experimente zeigten, dass ABHD5 keine Auswirkungen auf das Eindringen von HCV in menschliche Zellen oder auf die Replikation des Virusgenoms hat, jedoch die Höhe der ABHD5 Expression die Effektivität der viralen Vermehrung und der Freisetzung aus menschlichen Zellen beeinflusst. Nach der Identifikation von ABHD5 als neuer Kofaktor in der Virusvermehrung wurden zwei aus der CDS bekannte Varianten untersucht. Bei beiden Varianten war die Vermehrung des Virus über Lipidtropfen nicht mehr krankheitsrelevant.
Die Lokalisation des ABHD5-Proteins in der Zelle ist vornehmlich auf der Oberfläche von Lipidtropfen und im Sekretionsapparat der Zelle, wo auch die Vermehrung vom HCV stattfindet. In HCV-infizierten Zellen wurde normales ABHD5-Protein (nicht aber de CDS-assoziierten Proteine) durchgängig mit Viruskomponenten und weiteren, wirtseigenen, Vermehrungskomponenten vergesellschaftet.
Die funktionellen Konsequenten der beobachteten Assoziationen zeigten, dass weniger Lipidtropfen in Zellen mit höherer Expression von ABHD5 gebildet werden. Ein hohes Expressionsniveau von CDS-assoziierten, mutierten ABHD5-Proteinen beeinflusste jedoch nicht die Menge von Lipidtropfen. Zellen mit einem besonders niedrigen Expressionsniveau von ABHD5 zeigten hingegen sogar Akkumulationen von vielen Lipidtropfen.
Durch systematische Mutationen verschiedener Anteile des ABHD5-Proteins konnten die Forscher das sogenannte “Motiv des tribasischen Lipidtropfen-Verbrauchskomplex” identifizieren. Mutationen im Bereich dieses Motive behielten die Lokalisation des Proteins an der Oberfläche von Lipidtropfen bei, aber sorgten nicht für den Verbrauch des Lipidkomplexes. Die Forscher spekulierten, dass die Mutation des Motivs die Interaktion von ABHD5 mit der entsprechenden Lipase (einem lipidabbauenden Enzym) verhindert und hoffen, dass diese Mutation wertvoll bei der Identifizierung weiterer ABHD5-assoziierten Lipasen in Hepatozyten sein wird.
Die Untersuchungsergebnisse weisen darauf hin, dass ABHD5 die Vermehrung des Hepatitis-C Virus unterstützt, indem es die für die Mobilisation von Lipidtropfen sorgt und so zur Freisetzung von infektiösen lipo-viralen Partikeln führt. Weiterhin beleuchteten die Forscher wichtige wirtseigene Faktoren beim Entstehen von HCV und von VLDL, als auch die Rolle von ABHD5-Proteinen in Hepatozyten und die Ätiologie (die biologische Herkunft) der Leberfunktionsstörungen bei Patienten mit dem Chanarin-Dorfman-Syndrom.
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