Auf therapeutischen Antikörpern ruht eine große Hoffnung der Krebstherapie. Forschende der TU Darmstadt und der Firma Merck haben einen Weg gefunden, Antikörper erst am Tumor selbst zu aktivieren. So werden unerwünschte Nebenwirkungen in gesundem Gewebe vermieden. Die Ergebnisse der Forschung wurden in der Fachzeitschrift "Frontiers in Immunology" veröffentlicht.
Maßgeschneiderte Antikörper sind derzeit große Hoffnungsträger in der Tumortherapie. Sie erkennen spezifisch Tumorzellen und rekrutieren damit Abwehrzellen des Immunsystems, welche Tumorzellen aufspüren und vernichten können. Dazu tragen diese Immunzellen sogenannte Fc-gamma-Rezeptoren auf ihrer Oberfläche, mit denen sie an die Tumorzellen gebundene therapeutische Antikörper erkennen können.
"Allerdings kann diese Rezeptor-vermittelte Interaktion auch zu ungewollten Nebenwirkungen des Antikörperwirkstoffs führen und auch im gesunden Gewebe eine Immunreaktion auslösen", so Professor Harald Kolmar von der Arbeitsgruppe Angewandte Biochemie am Fachbereich Chemie der Technischen Universität Darmstadt. "Das Ziel unserer Arbeit war es, einen Weg zu finden, die Immunstimulation des Antikörpers vorübergehend zu blockieren und diese erst unmittelbar am Tumor zu aktivieren. Diese neuartige Technologie basiert auf der gezielten Blockade des Antikörpers mit einem Protein, das wie ein Deckel auf dem Antikörper sitzt und dadurch dessen Wechselwirkung mit Immunzellen verhindert. Durch Enzyme, die von den Tumorzellen selbst hergestellt werden, kann der Proteindeckel dann abgespalten und der Antikörper dadurch reaktiviert werden."
Insbesondere sollte das Prinzip generell einsetzbar und auf die meisten therapeutischen Antikörper für die Krebstherapie in gleicher Weise anwendbar sein. Um zu zeigen, dass dies möglich ist, wendete der Doktorand Adrian Elter das Konzept auf zwei verschiedene therapeutische Antikörper an, von denen einer für die Behandlung von Brustkrebs und der andere für die Therapie von Leukämien zugelassen ist. "Wir konnten mit Immunzellen von Blutspendern zeigen, dass in beiden Fällen der Antikörper erst nach Spaltung durch die Tumor-assoziierten Enzyme aktiviert wird und somit eine kontrollierbare Medikation mit potentiell reduzierten Nebenwirkungen möglich wird", resümiert Elter die Ergebnisse seiner Doktorarbeit.
Originalpublikation:
Adrian Elter, Desislava Yanakieva, David Fiebig, Kerstin Hallstein, Stefan Becker, Ulrich Betz and Harald Kolmar: Protease-Activation of Fc-Masked Therapeutic Antibodies to Alleviate Off-Tumor Cytotoxicity. Frontiers in Immunology, 3 August, 2021.