In einer kürzlich im Magazin eLife veröffentlichten Studie haben Forscher des The Scripps Research Institute (TSRI) Wirkstoffe identifiziert, die die Fähigkeiten von Zellen, jenen Protein-Typus abzufangen, der die tödliche Krankheit Amyloidose auslöst, stärken können. “Diese Studie zeigt eine neue Möglichkeit auf in den Verlauf menschlicher Krankheiten einzugreifen”, erklärt Luke Wiseman, wissenschaftlicher Mitarbeiter am TSRI und Ko-Autor der Studie.
In jeder menschliche Zelle gibt es ein kleines Organell namens endoplasmatisches Retikulum (ER), in dem Proteine in ihre korrekte dreidimensionale Struktur gefaltet werden, bevor sie die Zelle verlassen. Wenn das ER eine Fehlfaltung dieser Proteine feststellt, aktiviert es Chaperone, die die fehlgefalteten Proteine abfangen sollen, bevor sie in den Blutkreislauf eintreten und toxische Cluster, Amyloid genannt, ausbilden. Amyloid lagert sich im Herzen, der Leber, der Retina oder anderen Organen ab, was zur Degeneration dieser Gewebe führt.
Unglücklicherweise stehen manchmal nicht genügend Chaperone zur Verfügung, um alle fehlgefalteten Proteine zu eliminieren. Um dies zu beheben, suchen Wissenschaftler nach möglichen Strategien, um die sogenannte Unfolded Protein Response (UPR) des ER zu aktivieren, ein Netzwerk von Signalen, das Zellen dazu anregt, mehr Chaperone zu produzieren, um die Qualitätskontrolle für Proteine zu verbessern.
“Wir versuchen, diese Helfer effizienter zu gestalten”, sagte Kelly, der unter anderem Schirmherr der Abteilung für molekulare und experimentelle Medizin und Mitglied des Skaggs Institute for Chemical Biology am TSRI ist. Allerdings gibt es einen Haken an diesem Forschungsansatz: Die Zelle stirbt, wenn alle drei Signalarme der UPR konstant aktiviert sind.
Dennoch legte eine faszinierende Studie der Wiseman und Kelly Laboratorien aus dem Jahr 2014 nahe, dass es möglicherweise einen Weg geben könnte, nur einen Signalarm der UPR zu aktivieren – den ATF6-Pfad -, um fehlgefaltete Proteine zu eliminieren, ohne den Zelltod auszulösen. Im Rahmen dieser neuen Studie arbeiteten die Wissenschaftler mit Kollegen des TSRI zusammen, um diesen neuen Ansatz weiterzuverfolgen und mögliche Therapien zu entwickeln.
Aus einer Bibliothek von Hundertausenden von Molekülen identifizierten die Forscher fast 14.000 Moleküle, die potentiell mit dem ATF6 interagieren könnten. Schließlich reduzierte das Team den Umfang der relevanten Bibliothek, indem eine Technik zur Anwendung kam, die sich “multiple gene expression profiling” nennt. So kam man schließlich auf 79 Moleküle, die potentiell den ATF6-Arm der UPR aktivieren können.
Als nächstes stellten die Forscher die Schlüsselfrage: Welche Moleküle würden bevorzugt ATF6 aktivieren, ohne das gesamte UPR-Netzwerk zu starten? Um dies herauszufinden, nutzten die Forscher das sogenannte “transcriptional profiling”, weclhes ihnen ermöglichte zu erkennen, ob die Moleküle tatsächlich nur den ATF6-Arm aktivierten.
Dann wurden acht vielversprechende Strukturfamilien nach Priorität angeordnet – Matritzen für Verbindungen, die effektiv erschienen. TSRI-Absolvent Ryan J. Paxman unternahm den Versuch, Verbindungen aus diesen Familien zu synthetisieren, um zu untersuchen, wie genau sie das ATF6 aktivieren.
In Versuchen mit menschlichen Lebern und Plasmazellen fanden die Forscher heraus, dass mehrere dieser Verbindungen dazu in der Lage waren, Kopien der Phänotypen einer normalen ATF6-Aktivierung durch eine Zelle zu erstellen, beziehungsweise in Mimikry zu realisieren – sodass letztlich Chaperone hergestellt wurden, die Fehlfaltungen unterbinden und somit die Krankheit verhindern.
Interessanterweise aktivierten die Verbindungen das ATF6 in unterschiedlichem Ausmaß – manchmal wurde sogar ein zweiter UPR-Arm aktiviert. Die Wissenschaftler verglichen diese Verbindungen mit Widerstandsreglern, die manche Zellaktivitäten vorsichtig hoch- und herunterregulieren.
Eine Verbindung aktivierte ATF6 zum Beispiel bei 40%, was ausreichte, um in zwei Modellen der menschlichen Amyloidose eine vorteilhafte Antwort des ER auszulösen. “Jetzt können wir uns dem Fine-Tuning des ER-Kontroll-Prozesses widmen”, erklärte TSRI-Forscher Lars Plate, Ko-Autor der Studie.
Der nächste Schritt wird es sein, verschiedene andere Moleküle daraufhin zu untersuchen, ob sie als potentielle Wirkstoffe in Frage kommen, und Modelle zu entwickeln, um diese Verbindungen an verschiedenen Krankheiten zu testen, bei denen die Proteinsekretion eine Rolle spielt.
“Dies ist eine Klasse von Wirkstoffen, die auch gegen Diabetes mellitus und weitere neurodegenerative Erkrankungen, die aus Proteinfehlfaltung resultieren, eingesetzt werden könnte, so zum Beispiel gegen den Morbus Alzheimer”, erklärte Kelly.