Bei Blindheit durch erbliche Retinitis pigmentosa kann eine optogenetische Gentherapie helfen, einen Teil der Sehkraft wieder herzustellen. Die Arbeit eines internationalen Forschungsteams ist ein wichtiger Meilenstein auf dem Weg zur Entwicklung von Gentherapien für erbliche Erkrankungen von Lichtrezeptor-Zellen – und zwar unabhängig von den Mutationen, die diese Erbkrankheiten verursachen.
Bei der Optogenetik werden Zellen genetisch so verändert, dass sie lichtempfindliche Proteine, die Channelrhodopsine, produzieren. Diese Technik existiert bereits seit fast 20 Jahren im Bereich Neurowissenschaften, aber bisher wurde der klinische Nutzen der Optogenetik nicht nachgewiesen. "Die Studienergebnisse beweisen das Wirkkonzept, dass eine optogenetische Gentherapie zur partiellen Wiederherstellung von Sehfähigkeit machbar ist", sagt Botond Roska, Gründungsdirektor des IOB und Professor an der Universität Basel. Die Ergebnisse widerspiegeln 13 Jahre multidisziplinärer Bemühungen und sind der Höhepunkt der Zusammenarbeit zwischen den Teams von José-Alain Sahel und Botond Roska. José-Alain Sahel ist der erstgenannte und Korrespondenz-Autor der klinischen Studie sowie Distinguished Professor und Leiter des Departements Ophthalmologie an der Universität Pittsburgh, Professor sowohl an der Universität Sorbonne, dem Hôpital National des Quinze-Vingts und Gründungsdirektor des Institut de la Vision.
Erbliche Erkrankungen der Fotorezeptoren im Auge sind ein weitverbreiteter Grund für die Erblindung beim Menschen. Die lichtsensiblen Zellen in der Netzhaut nutzen Opsin-Proteine, um visuelle Information via Sehnerv vom Auge ans Gehirn zu liefern. Wenn sie degenerieren, setzt die Erblindung ein. Um die Lichtsensibilität wiederherzustellen, wurden Channelrhodopsine mit gentherapeutischen Methoden in die Ganglienzellen der Netzhaut eingebracht.
Für die aktuelle Studie wurde ein Channelrhodopsin namens ChrimsonR kodiert, das bernsteinfarbenes Licht empfängt. Dieses ist für die Netzhautzellen sicherer ist als das blaue Licht, das für andere Arten der optogenetischen Forschung verwendet wird. Eine spezielle Kamerabrille erfasst visuelle Bilder und projiziert sie in bernsteinfarbenen Lichtwellenlängen auf die Netzhaut. Fünf Monate nach der Injektion des Channelrhodopsons wurde mit dem Training mit der Brille begonnen. So konnte sich die die ChrimsonR-Expression in der Zeit in den Ganglienzellen stabilisieren. Sieben Monate später begann der Patient über Anzeichen einer Sehverbesserung zu berichten.
Der Patient konnte Objekte auf einem weissen Tisch vor seinen Augen lokalisieren, berühren und zählen, jedoch nur mithilfe der Spezialbrille. Ohne die Brille gelangen ihm diese Übungen nicht. Ein Test beinhaltete die Wahrnehmung, Lokalisierung und Berührung eines grossen Notizbuchs oder einer kleinen Schachtel mit Heftklammern. Der Patient berührte in 36 von 39 voneinander unabhängigen Untersuchungen (also in 92% aller Tests) das Notizbuch. Bei der kleinen Schachtel gelang dies nur in 36% der Fälle. In einem zweiten Test zählte der Patient Gläser auf dem Tisch in 63% aller Fälle korrekt.
Während einer dritten Testreihe trug der Patient eine Kopfhaube mit Elektroden, die ein nicht-invasives Elektro-Enzephalogramm (EEG) seiner Gehirnaktivität aufzeichneten. Ein Glas wurde abwechselnd vom Tisch entfernt bzw. darauf platziert und der Patient musste Knöpfe drücken, um das Vorhandensein oder Fehlen des Glases zu bestätigen. Wichtig ist, dass die EEG-Messungen bei diesem Test zeigten, dass sich die korrelierten Aktivitäts-änderungen im visuellen Kortex konzentrierten.
Das Forschungsteam trainierte zudem einen Software-Decoder für die Auswertung der EEG Aufzeichnungen. Durch einfache Messungen der neuronalen Aktivität konnte der Decoder mit 78% Trefferquote feststellen, ob das Glas bei einer bestimmten Testreihe auf dem Tisch vorhanden war, oder nicht. Diese letzte Auswertung, so Roska, habe dabei geholfen, zu bestätigen, dass die Gehirnaktivität tatsächlich mit einem visuellen Objekt in Verbindung stehe, und beweise, dass die Netzhaut nicht mehr blind ist. "Wichtig ist, dass blinde Patienten mit verschiedenen Arten von neurodegenerativen Fotorezeptor-Erkrankungen und einem noch funktionierenden Sehnerv potenziell für die Behandlung in Frage kommen. Es wird aber noch einige Zeit dauern, bis diese Therapie den Patienten angeboten werden kann", kommentierte Sahel.
Die Daten wurden in Nature Medicine publiziert. Zum Forschungsteam gehören Mitglieder des Institut de la Vision und Hôpital National des Quinze-Vingts in Paris, der Universität Pittsburgh, dem Institut für Molekulare und Klinische Oph-thalmologie Basel (IOB), StreetLab und GenSight Biologics (Euronext: SIGHT).
Quelle:
Sahel, José-Alain et al: Partial recovery of visual function in a blind patient after optogenetic therapy. Natur Medicine, 2021