Multiples Myelom
Das Multiple Myelom ist weiterhin die zweithäufigste hämatologische Malignität mit ungünstiger Prognose. Die mediane Überlebenszeit liegt aktuellen Daten zufolge bei 5 Jahren. Die zugrundeliegende Pathophysiologie des Multiplen Myeloms konnte noch nicht vollständig geklärt werden. Am 28.05.2023 ist Weltblutkrebstag.
Das Ubiquitin-Proteasom-System scheint beim Multiplen Myelom eine wichtige Rolle zu spielen. Hierfür sprechen die hohen Ansprechraten der Therapeutika, die auf genau dieses System abzielen. Zu diesen zählen die Proteasom-Inhibitoren Bortezomib und Carfilzomib. Zum heutigen Zeitpunkt gehen Forscherende weltweit davon aus, dass das Multiple Myelom durch aberrante Funktionen des Ubiquitin-Proteasom-Systems sowohl angetrieben als auch aufrechterhalten wird.1,2
Eine prämaligne Vorstufe des Malignen Malignoms ist die monoklonale Gammopathie von unbestimmter Bedeutung (MGUS). Ein wichtiger Unterschied dieser Zellen zu den Tumorzellen des Multiplen Myeloms ist, dass sie nicht in die S-Phase des Zellzyklus gelangen. Dieser Schritt ist jedoch eine wichtige Voraussetzung für das Fortschreiten in ein Malignes Malignom.2
"Wir vermuten, dass eine Fehlregulation dieser zellulären Abbaumaschinerie die Krankheit antreibt und aufrechterhält."
Prof. Dr. Florian Bassermann -TUM.1
Das Multiple Myelom ist eine unheilbare bösartige Erkrankung, die vom Ubiquitin-Proteasom-System abhängig ist. Das Ubiquitin-Proteasom-System ist für den Proteinabbau zuständig. Es umfasst rund 1.000 Gene. Das Forschungsteam um Bassermann machte sich auf die Suche nach Schwachstellen innerhalb dieses Systems. Besondere Beachtung fand ein ganz bestimmte Enzymklasse, die Deubiquitylasen (DUB). Diese arzneimittelwirksamen Enzyme können den Protein-Abbau verhindern. Sie sind in der Lage, sowohl die Aktivität als auch die Häufigkeit krebsrelevanter Proteine zu regulieren. Sie eignen sich als Zielstruktur für die Entwicklung von neuen Krebstherapeutika. Bassermann und sein Team konnten in ihrem Forschungsprojekt eine bestimmte Deubiquitylase identifizieren, die ein solches therapeutisches Potential besitzt. Eine Deaktivierung dieser Deubiquitylase könnte womöglich das Multiple Myelom noch vor seiner Entstehung stoppen.1,2
Die Hemmung von Deubiquitylasen bietet bisher ungeahnte Möglichkeiten: Onkoproteine, die unter anderen Umständen eventuell überhaupt nicht bekämpfbar gewesen wären, können destabilisiert werden. Doch um diese DUB-Hemmung möglich zu machen, müssen erst einmal die DUB-Schwachstellen gründlich erforscht werden. Zur Identifizierung von DUB, die mit einer Förderung des Multiplen Myeloms assoziiert sein könnten, führte das Forschungsteam ein CRISPR/Cas9-basiertes Screening durch. Die so ermittelten besten bewerteten Treffer wurden in einem weiteren Auswahlverfahren untersucht. Mit dieser Strategie konnte das Forschungsteam schließlich die Deubiquitylase OTUD6B als den vielversprechendsten Kandidaten identifizieren.2
Die Deubiquitylase OTUD6B bestimmt die Zellzyklusprogression von Zellen des Multiplen Myeloms, indem sie das RNA-bindende Protein LIN28B stabilisiert. Hierdurch wird die durch microRNA vermittelte MYC-Restriktion während des G1/S-Übergangs abgeschwächt. Eine hohe OTUD6B-Expression korreliert mit einem ungünstigen Ausgang des Multiplen Myeloms. Dieses Onkogen treibt den entscheidenden G1/S-Übergang an. In vivo konnte ein Silencing dieses Onkogens das Krebswachstum bei Multiplen Myelom hemmen. Eine weitere wichtige Zielstruktur stellt der Suppressor der mikroRNA-Biogenese LIN28B dar. Dieser konnte als bona fide zellzyklus-spezifisches Substrat von OTUD6B spezifiziert werden. Die Stabilisierung dieses Suppressors fördert die MYC-Expression in der G1/S-Phase. Dadurch wird ein schneller Eintritt in die S-Phase ermöglicht. MYC gilt als Protoonkogen, da es die Transkription proliferationsfördernder Gene induzieren kann. Ein Silencing von LIN28B ging in vivo mit einer Hemmung des Wachstums Multiplen Myeloms einher.2
In ihrer Publikation stellte die Forschungsgruppe die wichtigsten Hypothesen zur Rolle der Deubiquitylase OTUD6B bei der Entstehung und Aufrechterhaltung des Multiplen Myeloms auf:
Das Onkogen OTUD6B stellt demnach eine angreifbare Schwachstelle beim Multiplen Myelom dar. Eine medikamentöse Reduktion der übermäßigen OTUD6B-Expression ist ein potenzielles therapeutisches Ziel beim Multiplen Myelom. Hiervon könnten auch neben MM-Patienten auch Patienten profitieren, die an einem Tumor mit einer aktivierten OTUD6B-LIN28B-Achse leiden.2
Abbildung 1: Rolle der Deubiquitylase OTUD6B bei der Entstehung und Aufrechterhaltung des Multiplen Myeloms.2