Nach dem Morbus Gaucher ist der Morbus Fabry die zweit- und Morbus Pompe die dritthäufigste lysosomale Speicherkrankheit. Mit Inzidenzen von etwa 1:40.000 und weniger handelt es sich dennoch um klinische Raritäten. Gerade deshalb gilt es, einer Unter- und Spätdiagnostizierung so intensiv wie möglich entgegenzuwirken.
Denn: Je frühzeitiger die Krankheiten erkannt werden, desto größer sind die Behandlungschancen mit der jeweils verfügbaren Enzymersatztherapie. Ein Satellitensymposium im Rahmen des 23. Kongresses der Deutschen Gesellschaft für Muskelkranke (DGM) widmete sich daher dem aktuellen Stand des Wissens zu beiden Erkrankungen.
Der Experte Professor Peter Young vom Universitätsklinikum Münster (UKM) hält ein Screening auf Morbus Pompe beispielsweise dann für angebracht, wenn eine Gliedergürteldystrophie (LGMD) unklarer Ursache mit erhöhter Konzentration von Kreatinkinase (CK) im Blut vorliegt.
In diesem Fall findet sich die den Morbus Pompe auslösende Mutation im Gen für die saure alpha-1,4-Glukosidase (GAA) neuen Daten zufolge mit einer Häufigkeit von 2,4%, wie eine aktuelle Untersuchung zeigt. Dabei dominiert zu 85% ein LGMD-Phänotyp, recht häufig (61%) kombiniert mit einer ventilatorischen Schwäche. In 12% der Fälle wird nur eine Hyper-CK-Ämie beobachtet, die selten (2,7%) mit einer ventilatorischen Schwäche vergesellschaftet sein kann.
Die adulte Verlaufsform des Morbus Pompe ist klinisch durch eine proximal betonte Myopathie und eine Zwerchfellparese gekennzeichnet. Letztere lässt sich mit dem Handspirometer messen: "Die Vitalkapazität fällt im Liegen um mehr als 25% geringer aus als im Sitzen", so Young. Typisch ist eine Hypoventilation im REM-Schlaf, die sich für den Patienten vor allem durch Tagesschläfrigkeit und morgendliche Kopfschmerzen bemerkbar macht.
Morbus Pompe könnte bei einem oder mehreren der folgenden Symptome vorliegen:
Wenn erst einmal der Verdacht auf einen Morbus Pompe vorliegt, kann die Diagnostik mit wenig Aufwand eingeleitet werden: Zur Feststellung einer fehlenden oder geminderten Enzymaktivität reichen wenige Tropfen Blut für einen Trockenbluttest auf einer speziellen Filterkarte aus. Im zweiten Schritt erfolgt dann der Nachweis der zugrundeliegenden genetischen Mutation. Eine Muskelbiopsie ist höchstens bei unklarem genetischen Befund erforderlich. Im negativen Fall schließt sie einen Morbus Pompe nicht aus, da meist nicht das gesamte Muskelgewebe betroffen ist.
Die Therapie stützt sich derzeit auf drei Säulen: die Enzymersatztherapie, die Atmungstherapie und die Physiotherapie. Mit dem Enzymersatz sollte begonnen werden, sobald sich eine klinische Symptomatik manifestiert. Diese umfasst allerdings auch weniger prominente Beschwerden, wie etwa die erwähnten nächtlichen Atemschwierigkeiten, die nur durch eine sorgfältige Untersuchung identifiziert werden können, wie Young betonte.
Seit einem Jahrzehnt ist der Morbus Pompe nun dank einer Enzymersatztherapie kausal behandelbar. Deren Erfolge sind mittlerweile gut belegt: eine Reduzierung des Mortalitätsrisikos um bis zu 80%, Verbesserung von Atmung und Gehstrecke sowie von Tagesschläfrigkeit und Fatigue. Die nicht-invasive Beatmungstherapie steigert ebenfalls die Lebensqualität der Pompe-Patienten. Auch die Physiotherapie zählt zu den wichtigen symptomatischen Behandlungsmaßnahmen.
Bei älteren Kindern und Erwachsenen (Late-Onset-Pompe-Disease, LOPD) wird die Pompe-Diagnose erst etwa sieben Jahre nach Auftreten der ersten Symptome gestellt. Das liegt nicht nur an der Seltenheit der Erkrankung, sondern auch an der Vielfalt ihrer klinischen Erscheinungsformen, die differenzialdiagnostische Probleme bereitet. Sie resultiert aus dem Grad der vorhandenen Enzymrestaktiviät, die sich auch auf den Zeitpunkt des Krankheitsausbruchs auswirkt.
Bei der klassisch-infantilen Verlaufsform ist das Erkrankungsbild dagegen in der Regel recht offensichtlich und die Diagnose erfolgt im Median etwa drei Monate nach Symptombeginn. Das ist wegen der raschen Progredienz einer linksventrikulären Obstruktion auch dringend nötig. Unerkannt und unbehandelt versterben die betroffenen Säuglinge zumeist in ihrem ersten Lebensjahr. "Eine Verzögerung der Diagnose um drei bis vier Wochen kann eventuell tödlich enden", mahnte der Kinderneurologe Professor Andreas Hahn vom Universitätsklinikum in Gießen.
Typisch für Säuglinge mit Morbus Pompe sind eine ausgeprägte Muskelhypotonie (floppy infant) und hypertrophe Kardiomyopathie. Die Enzymersatztherapie hat erfreulicherweise die Überlebensgrenzen deutlich verschoben. Aktuelle Daten aus "Real world"-Studien zeigen, das nach 42-monatiger Behandlung eine Mehrheit der kleinen Patienten noch am Leben ist und nur ein Teil von ihnen beatmet werden muss.
Allerdings lässt sich das Ansprechen der Therapie kaum vorhersagen, so wie auch keine individuelle Verlaufsprognose anhand des genetischen Befunds möglich ist. Wichtig ist ein frühzeitiger Therapiebeginn, der unter anderem die Herzmuskeldicke rasch verbessern bis normalisieren kann und damit einer dilatativen Kardiomyopathie vorbeugt. Bei einem CRIM-negativen Status, also fehlender Enzymaktivität, ist die Prognose schlecht. Nach dem neuesten Therapiestandard wird bei einem hohen Antikörper-Titer immunmodulatorisch mit dem Ziel einer B-Zell-Depletion eingegriffen.
Beim X-chromosomal vererbten Morbus Fabry handelt es sich bei dem nicht, vermindert oder fehlerhaft gebildeten Genprodukt um das Enzym alpha-Galaktosidase A. Die gute und wichtige Nachricht, die der Neurologe Professor Thomas Duning vom UKM seinem Vortrag voranstellte: "Der Morbus Fabry ist nicht zu übersehen und kausal therapierbar!"
Dass es bei der praktischen Umsetzung dieser Erkenntnis Schwierigkeiten gibt, zeigt ein Blick auf die klinische Realität. Demnach vergehen bis zur Diagnosestellung 13 bis 18 Jahre, in denen die Patienten im Schnitt neun verschiedene Fachärzte konsultieren. Während die ersten Symptome bei männlichen Patienten im 9. und bei weiblichen Patienten im 13. Lebensjahr auftreten, wird die auch hier verfügbare Enzymersatztherapie erst im Alter von 33 bzw. 36 Jahren (Männer bzw. Frauen) gestartet. Das bedeutet eine erheblich reduzierte Lebenserwartung: um 20 Jahre bei Männern und um 15 Jahre bei Frauen.
Dabei gibt es durchaus ein klinisches "Muster", das laut Duning die "Blickdiagnose" eines Morbus Fabry erlaubt:
Neurologische Symptome sind die häufigsten (85%) und frühesten Beschwerden beim Morbus Fabry, dessen klinisches Bild sich mit zunehmendem Alter wandelt. Im ZNS führen die Auswirkungen des Enzymmangels zu ischämischen Schlaganfällen und zerebralen Mikroangiopathien. Die Fabry-Prävalenz liegt bei Patienten mit kryptogenem Schlaganfall unter 1%. Der aufsehenerregende Wert von 5%, der in einer Einzelstudie ermittelt worden war, konnte in nachfolgenden Untersuchungen nicht bestätigt werden.
Bei einem Schlaganfall-Patienten lassen folgende Hinweise an Morbus Fabry denken:
Möglicherweise wird die Speicherkrankheit in der Differenzialdiagnostik der im MRT schwer abgrenzbaren Multiplen Sklerose unterschätzt. "In der Bildgebung hat jeder Fabry-Patient ab 40 Jahre Flecken im Kopf", so Duning. Die Speicherkrankheit sollte in Erwägung gezogen werden, wenn im MRT ektatische vertebrobasiläre Gefäße, aber keine spinalen Läsionen und keine Kontrastmittel-Anreicherung zu erkennen sind. In der Liquordiagnostik finden sich zudem keine oligoklonalen Banden, die eine intrathekale IG-Synthese anzeigen würden.
Neben jungen Schlaganfall-Patienten und "atypischen" Fällen von Multipler Sklerose kommen differenzialdiagnostisch für einen Morbus Fabry auch junge Patienten mit Marklagerläsionen ohne klassisches Risikoprofil sowie solche mit "Small-fiber"-Neuropathie ohne Auslöser in Betracht.
Seit 2001 ist neben der rein symptomatischen Behandlung eine kausale Therapie durch Enzymersatz möglich. Für eine Untergruppe von Patienten, bei denen die Genmutation zu einem fehlerhaft gefalteten Enzym führt, stellt die seit 2016 zugelassene Chaperon-Therapie einen neuen, alternativen Ansatz dar.
Diese beiden seltenen Erbkrankheiten erfordern eine möglichst frühzeitige Diagnose und Überweisung der Patienten an ein spezialisiertes Zentrum zur multidisziplinären Behandlung. Vor allem Neurologen und Pädiater, aber auch andere Fachärzte und nicht zuletzt der Hausarzt als Lotse im Versorgungssystem können hierbei einen wichtigen Beitrag leisten. Bei unklaren Muskelbeschwerden sollte häufiger von der diagnostischen Enzymbestimmung und Mutationsanalyse Gebrauch gemacht werden. Die Diagnostik-Initiative der Archimed Life Science GmbH bietet Ärzten bei Verdacht auf lysosomale Speicherkrankheiten (u.a. M. Pompe und M. Fabry) die Aktivitätsmessung des betroffenen Enzyms per Trockenblut-Testung in einem anerkannten Speziallabor an. Genzyme GmbH, Deutschland, Teil der Sanofi Gruppe, unterstützt diese Diagnostik-Initiative. Daher kann Archimed die Trockenblut-Testung für Ärzte kostenfrei anbieten.
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Quelle:
Pressegespräch "Lysosomale Speicherkrankheiten – aktueller Stand zu Erkrankungen und Therapie." Satellitensymposium der Firma Sanofi Genzyme. München, 17. Februar 2017.
Weiterführende Informationen zur Prävalenz von Speicherkrankheiten (Quelle: vfa): https://orphandrugs.vfa.de