Erstmals konnte mit einem Biomarker-basierten Therapieansatz bei prämenopausalen Frauen mit Mammakarzinom eine Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) erreicht werden. In der Phase-III-Studie MONALEESA 7 senkte die Therapie mit dem CDK4/6-Hemmer Ribociclib (Kisqali) zusätzlich zu endokriner Therapie im Vergleich zu alleiniger endokriner Therapie das Sterberisiko um 29 %. Sara Hurvitz, Director of the Breast Cancer Clinical Research Program am UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, Los Angeles, Kalifornien, USA, stellte die Ergebnisse beim Jahreskongress der American Society of Clinical Oncoloy (ASCO) am 4. Juni 2019 vor und publizierte sie parallel im New England Journal of Medicine 1, 2.
Nach Aussage von Hurvitz werden in den USA im Jahr 2019 mehr als 268.000 Frauen an einem Mammakarzinom erkranken. Etwa 20 % werden jünger als 50 Jahre sein. Jüngere Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom haben meist eine besonders aggressive Erkrankung mit einer schlechteren Prognose. MONALEESA 7 ist die erste Phase-III-Studie, in die nur prämenopausale Frauen aufgenommen worden sind. Untersucht wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit eines Ribociclib-basierten Regimes zusätzlich zu endokriner Therapie in der ersten Linie im Vergleich zu Placebo zusätzlich zu endokriner Therapie.
In der EU ist der Ribociclib zur Behandlung von Frauen mit einem HR-positiven, HER2-negativen, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Mammakarzinom in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder Fulvestrant als initiale endokrin-basierte Therapie oder bei Frauen mit vorangegangener endokriner Therapie zugelassen. Bei prä- oder perimenopausalen Frauen sollte die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten kombiniert werden.
In die Studie wurden 672 nicht vorbehandelte prä- oder perimenopausale Frauen mit HR-positivem und HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom aufgenommen. Randomisiert wurden sie mit Ribociclib (600 mg/Tag) jeweils über 3 Wochen gefolgt von 1 Woche Pause plus Tamoxifen oder nichtsteroidalem Aromataseinhibitor (NSAI) plus Goserelin (n = 335) oder mit Placebo plus endokriner Therapie (n = 337) behandelt. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), zu den sekundären Endpunkten gehörten das Gesamtüberleben, die Gesamtansprechrate, der klinische Nutzen, die Sicherheit und von Patienten berichtete Outcomes.
Wie bereits in Lancet Oncology publiziert, erreichte die Studie den primären Endpunkt. Das progressionsfreie Überleben wurde durch Ribociclib signifikant von 13,0 auf 23,8 Monate im Median verlängert (HR 0,553, p < 0,0001).
Hurvitz präsentierte nun die Ergebnisse einer vordefinierten Interimsanalyse des sekundären Endpunkts Gesamtüberleben (OS), die nach einer Nachbeobachtungszeit von 34,6 Monaten und 192 Todesfällen durchgeführt wurde. Dies waren weitere 15 Monate Follow up nach der Analyse des primären Endpunkts. 35% der Patienten in der Ribociclib-Gruppe führten die Therapie zum Zeitpunkt dieser Analyse fort.
In der Ribociclib-Gruppe waren 83/335 und in der Placebo-Gruppe 109/337 Patienten verstorben. Durch die zusätzliche Gabe des CDK4/6-Inhibitors sank das relative Risiko für Tod um 29 % (p = 0,00973), wobei das mediane OS in der Ribociclib-Gruppe noch nicht erreicht worden war. In der Placebo-Gruppe lag es bei 40,9 Monaten. Nach einer Landmark-Analyse überlebten nach 42 Monaten in der Ribociclib-Gruppe 70,2 % und in der Placebo-Gruppe 46,0 % der Patienten. Aufgrund der Signifikanz der Ergebnisse gelten sie nun entsprechend dem Protokoll als die finalen Ergebnisse der Studie für den wichtigen sekundären Endpunkt Gesamtüberleben.
Vordefinierte Subgruppenanalysen ergaben, dass Patienten, die Aromatasehemmer einnahmen, nach 42 Monaten mit 69,7 % in der Ribociclib- und mit 43 % in der Placebo-Gruppe ähnliche OS-Raten aufwiesen wie die Gesamtgruppe. Das relative Risiko für Tod nahm mit Ribociclib um 30 % ab. Bei Einnahme von Tamoxifen betrugen die OS-Raten 71,2% und 54,5%, das relative Risiko für Tod nahm um 21% ab. „Das ist eine kleine Subgruppe“, erläuterte Hurvitz die Tamoxifen-Daten. „Wir geben aktuell Tamoxifen nicht in Kombination mit Ribociclib. Nach Ende der Studie wurde festgestellt, dass Tamoxifen zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen kann.“ Ribociclib ist auch nicht für die Kombination mit Tamoxifen zugelassen.
Die Patienten wurden im Ribociclib-Arm im Median 2 Jahre, im Placebo-Arm 1 Jahr behandelt. Bei der längeren Nachbeobachtungszeit wurden keine neuen, bislang nicht bekannten Nebenwirkungen beobachtet.
"Dies ist das erste Mal, dass eine statistisch signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens mit einem CDK4/6-Inhibitor in Kombination mit endokriner Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem HR+/HER2-negativem Mammakarzinom gesehen wurde", so das Fazit von Hurvitz. In einer Pressekonferenz der ASCO betonte die Onkologin zudem: "Es ist sehr schwierig in Studien bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens nachzuweisen, weil die Patienten nach dem Ende der Studienmedikation sehr oft mit weiteren Medikamenten behandelt werden."
Diskutant Angelo Di Leo, Sandro Pitigliana Medical Oncology Department, Prato, Italien, ist der Meinung, dass mit den Ergebnissen dieser Studie für Frauen ohne bisherige endokrine Therapie ein neuer Therapiestandard vorliegt. Die MONALEESA-7-Studie habe bei ihnen eine bedeutende Verlängerung des OS mit Ribociclib ergeben.
Eine Subgruppenanalyse zeige nämlich, dass der OS-Vorteil vor allem in der nicht endokrin vorbehandelten Gruppe zu sehen war, während bei den endokrin vorbehandelten Patienten Ribociclib nicht besser als Placebo gewirkt habe. Di Leo zeigte Parallelen zur SWOG-S0266-Studie auf, in der ebenfalls etwa 700 Frauen in der ersten Linie mit Anastrozol plus Fulvestrant oder zunächst nur mit Anastrozol und nach Progression mit Fulvestrant behandelt worden waren.
Das OS war mit 49,8 Monaten im Median in der Kombinationsgruppe signifikant besser als mit 42 Monaten in der Sequenzgruppe (HR 0,82, p = 0,03). Auch hier ergab eine Subgruppenanalyse, dass der positive Effekt auf das OS vorwiegend bei Frauen zu sehen war, die bislang noch nicht endokrin behandelt worden waren. Da es sich jedoch in beiden Fällen um Subgruppenanalysen handele, müsse man mit einer Schlussfolgerung vorsichtig sein, aber immerhin sei ein Trend zu sehen. Weitere Unterstützung käme jedoch aus den Überlebensdaten der PALOMA-3-Studie, in der sich bei primärer Resistenz gegenüber endokriner Therapie mit Palbociclib kein Überlebensvorteil nachweisen ließ.
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