Verbindungen, die üblicherweise bei der Behandlung von Malaria eingesetzt werden, töten auch den Kryptosporidien. Das konnte eine Studie ermitteln, die in einer Zusammenarbeit von Forschenden aus unterschiedlichen Instituten an der Universität von Illinois entstanden ist.
Die bicyclischen Azetidine wirken auf ein Enzym, das für die Proteinproduktion innerhalb des Parasiten verantwortlich ist. "Es besteht ein dringender Bedarf, weil Kleinkinder an diesem Durchfallerreger sterben und es weder ein wirksames Medikament zur Behandlung der Infektion noch einen Impfstoff zur Vorbeugung der Krankheit gibt", so Hauptautor Sumiti Vinayak, Professor für Pathobiologie an der University of Illinois Urbana-Champaign. "Immungeschwächte Patienten und landwirtschaftliche Nutztiere, insbesondere junge Kälber, sind ebenfalls sehr anfällig für Cryptosporidium. Dies ist das erste Mal, dass wir eine Verbindung validiert haben, die auf ein spezifisches Ziel in diesem Parasiten wirkt".
In einer breit angelegten analytischen Studie über vorhandene Medikamente suchten die Forschenden nach solchen, die das Potenzial für eine Neuverwendung in der Kryptosporidien-Behandlung taugen. Nachdem sie sich viele Klassen antimikrobieller Verbindungen angeschaut hatten, stellten sie fest, dass die antimikrobiellen bicyclischen Azetidine gegen Malaria ein Kandidat gegen Kryptosporidien waren.
Die Verbindungen waren sehr wirksam bei der Abtötung des Parasiten in Zellkulturen. Bei immungeschwächten Mäusen mit Kryptosporidien-Infektionen genügte eine orale Dosis pro Tag über vier Tage, um sie von der Infektion zu befreien. "Diese Studie bietet eine neue Möglichkeit, Kryptosporidien gezielt zu bekämpfen. Da wir Wirkstoffe aus einem in der Entwicklung befindlichen Programm zur Malariabekämpfung wiederverwenden, erlaubt sie uns, die Erkenntnisse aus diesem Programm auf die Behandlung der Kryptosporidiose anzuwenden", sagte Eamon Comer, der die Studie am Broad Institute in Cambridge, Massachusetts, leitete.
In umfassenden biochemischen und genetischen Studien untersuchten die Forschenden, wie die Verbindungen den Parasiten angreifen. Demnach wirken die bicyclischen Azetidine auf ein Enzym, das die Transfer-RNA herstellt. Also das Molekül, das Aminosäuren trägt, wenn die Zelle Proteine herstellt. DasKryptosporidien-Enzym und der Parasit, der Malaria verursacht, sind sich sehr ähnlich. Ersteres unterscheidet sich aber von dem analogen Enzym beim Menschen, sagte Vinayak, was es zu einem wirksamen Angriffsziel für Medikamente macht.
Mit Hilfe der CRISPR-Cas9-Gen-Editiertechnologie änderten die Forschenden einen Buchstaben in der DNA des Cryptosporidium-Gens für das Zielenzym. Damit machten sie es gerade so anders, dass das Medikament es nicht angreifen würde. Diese eine Veränderung machte den Parasiten resistent gegen das Medikament. Das bestätige laut Vinayak, dass die Blockade dieses Enzyms der Mechanismus ist, durch den das Medikament Kryptosporidien abtöte. "Dies ist das erste Mal, dass der Wirkmechanismus eines Anti-Kryptosporidien-Medikamentenkandidaten bestätigt wurde", sagte Vinayak. "Es ist ein gutes Sprungbrett, um diese Verbindungen zu finden, die wir in die Pipeline für die Medikamentenentwicklung einbringen können. Zukünftige Forschung wird die Sicherheit und klinische Wirksamkeit weiter evaluieren, aber die Entdeckung einer neuen und potenten Reihe von Verbindungen mit einem bekannten Target bringt uns auf einen vielversprechenden Weg vorwärts in diesem wichtigen Bemühen, dringend benötigte Behandlungen zu entwickeln".
Quelle:
Bicyclic azetidines kill the diarrheal pathogen Cryptosporidium in mice by inhibiting parasite phenylalanyl-tRNA synthetase. Sumiti Vinayak, Rajiv S. Jumani*, Peter Miller, Muhammad M. Hasan, Briana I. McLeod, Jayesh Tandel, Erin E. Stebbins, Jose E. Teixeira, Julien Borrel, Arthur Gonse, Mingliang Zhang, Xianshui Yu, Amy Wernimont, Chris Walpole, Sean Eckley, Melissa S. Love, Case W. McNamara, Manmohan Sharma, Amit Sharma, Christina A. Scherer, Nobutaka Kato, Stuart L. Schreiber, Bruno Melillo, Boris Striepen, Christopher D. Huston and Eamon Comer, first published in Science Translational Medicine, 30 Sep 2020: Vol. 12, Issue 563, eaba8412 DOI: 10.1126/scitranslmed.aba8412