Biopsien, die im Rahmen einer präoperativen Diagnostik durchgeführt werden, bergen ein hohes Risiko für Blutungen - können diese in in Zukunft durch Liquid Profiling umgangen werden? Die Hintergründe dazu erklärte Stefan Holdenrieder vom Universitätsklinikum Bonn in den Sessions "Biomarker-Analysen und Liquid Profiling" und "CESAR-Symposium: Therapieoptimierung im 21. Jahrhundert".
Das Pankreaskarzinom zeichnet sich weiterhin durch eine ausgesprochen schlechte Prognose aus. Hinzu kommt, dass in der präoperativen Situation eine Morbiditätsrate von fünf Prozent besteht. Die Mortalität wird auch durch die risikobehaftete histologische Absicherung herbeigeführt.
Die Eingriffe, entweder endosonografisch oder gastoenterologisch im Pankreaskörper und -schwanz durchgeführt, können Blutungen herbeiführen. Zudem sind Fälle der Metastasenbildung an der Magenwand bekannt. Liquid Profiling - oder im onkologischen Kontext "Liquid Biopsy" (flüssige Biopsie) - soll als eine Analysemethode beim Pankreaskarzinom zum Einsatz kommen, um in der präoperativen Phase risikofrei die Diagnose absichern zu können. Das Verfahren soll zukünftig auch beim Therapiemonitoring unterstützen.
Die blutbasierte Nukleinsäureanalytik weist Tumorzellen bzw. Tumor-DNA im Blut nach und gilt als besonders sensitive Methode der Diagnosestellung. Die von Tumorzellen ins Blut abgegebenen Erbinformationen werden auf Genveränderungen hin untersucht. Da sie im Blut allerdings nur in kleinsten Mengen vorkommen, wurde ein hochsensitives Verfahren entwickelt das die Nukleinsäuren im Blut nachweist.
Dazu gehören zum Beispiel der "digital droplet PCR" (ddPCR) oder das "next generation sequencing" (NGS). Eine gebräuchliche Form der Liquid Biopsy ist die Bestimmung sogenannter Tumormarker. Das sind Eiweiße, die bei bestimmten Tumorerkrankungen in hohen Mengen im Blut nachzuweisen sind. Inzwischen werden auch zirkulierende Tumorzellen (CTCs) nachgewiesen und untersucht. Der Nachweis von Erbgut-Abschnitten, die von Krebszellen ins Blut freigesetzt werden, ist eine weitere neue Form der Liquid Biopsy. Nachgewiesen werden z.B. zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) und sogenannte mikroRNAs.
Die enorme Sensitivitätssteigerung der innovativen Analysemethoden wie NGS und digitale PCR stellt einen technischen Quantensprung für die onkologische Diagnostik dar. Die Erwartungen sind hoch, denn die Verfahren sollen nicht nur zur Verbesserung der Diagnostik von Tumoren, sondern auch insgesamt zur Verbesserung der Präzisionsmedizin beitragen.
Man erhofft sich durch das Tumormonitoring mittels Liquidbiopsie, Rezidivtumore frühzeitig zu erkennen und deren molekulares Profil entschlüsseln zu können. Sollten also in der Erstlinientherapie Resistenzmutationen auftreten, könnte durch einen rechtzeitigen Therapie-"Switch" das Überleben deutlich verbessert werden.
Bisher wurden diese diagnostischen Bereiche nur von der Pathologie oder der Radiologie bedient. Ein besonderer Fokus wird hier auf die ctDNA gelegt, die aus apoptotisch oder nekrotisch gewordenen Tumorzellen stammt, die ihre Nukleinsäuren ins Blut abgegeben haben. Aktuell werden besonders jene analysiert, deren Bedeutung man schon aus der Tumorgewebe-Analytik kennt, wie zum Beispiel die gut charakterisierten Treibermutationen EGFR, KRAS oder NRAS1.
Aktuell laufen verschiedene Studien, die den K-RAS Plasmazellenstatus beim Pankreaskarzinom analysieren. Mutationen des K-RAS-Gens treten bei Pankreaskarzinom-Patienten häufig auf. Die frühzeitige Erkennung der mutierten K-Ras-Zellen könnte für die Prognose in Zukunft von Bedeutung sein. Die Studie von Tao (2016)2 zeigte, dass das frühzeitige Detektieren von K-RAS Mutationen ein nützlicher prognostischer Faktor ist.
Darüber hinaus stellte Holdenrieder in der Session "CESAR-Symposium: Therapieoptimierung im 21. Jahrhundert" seine aktuelle Pilotstudie3 mit 32 Patienten in der Gemcitabine-Erstline-Therapie beim lokal fortgeschritten Pankreaskarzinom vor. Hier wurde gezeigt dass K-RAS Plasma – wenn auch nicht K-RAS-Gewebe – mit der Therapieresponse und dem Survival korrelieren. Das ganze wurde durch das Sequencing bestätigt. Die Resultate geben Anlass dazu, zusätzlich zur Gewebediagnostik ergänzend eine Plasmadiagnostik einzusetzen. Weitere Studien sollen folgen.
Fazit: Liquid Profiling gilt als vielversprechende neues Analyse-Methode und aktuelle Studien bestätigen zumindest die Korrelation von Plasmazellen und Therapieansprechen. Ob das Liquid Profiling die Gewebediagnostik beim Pankreaskarzinom in Zukunft allerdings vollständig ersetzen kann, bleibt abzuwarten. Aktuell erhofft man sich durch den Einsatz der Analyse vor allem eine frühzeitige Erkennung von mutierten Genen.
Referenzen:
1. Krebsgesellschaft (2017) https://www.krebsgesellschaft.de/onko-internetportal/basis-informationen-krebs/diagnosemethoden/liquid-biopsy.html.
2. Tao, L. et al. (2016). Prognostic significance of K-ras mutations in pancreatic cancer: a meta-analysis. World J Surg Oncol. 2016; 14: 146. [3] Holdenrieder S. et al. (2017) Prediction and Prognosis of K-RAS Plasma Status in Pancreatic Cancer.
3. Holdenrieder S. et al. (2017) Prediction and Prognosis of K-RAS Plasma Status in Pancreatic Cancer.