ForscherInnen haben ausgehend von einem zugelassenen Krebsmedikament, das auch moderat gegen MRSA wirkt, mittels chemischer Synthese die antimikrobiellen Eigenschaften erheblich verbessert. Das resultierende Molekül PK150 beseitigt effektiv hartnäckige MRSA-Infektionen, ohne dass Resistenzen auftreten.
Das Bakterium Staphylococcus aureus kann in der normalen bakteriellen Gemeinschaft des Körpers vorkommen, aber auch schwere Infektionen auslösen. Die Bakterien haben oftmals Resistenzen gegen das Standardantibiotikum Methicillin (Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus, MRSA) erworben oder weisen sogar Multiresistenzen gegen mehrere Antibiotika auf. Insbesondere in Krankenhäusern ist MRSA häufig ursächlich für schwere und hartnäckige Infektionen.
Daher werden dringend neue Wirkstoffe benötigt, die MRSA-Infektionen kontrollieren können. Um den langwierigen und teuren Entwicklungsprozess abzukürzen, haben WissenschaftlerInnen des Helmholtz-Zentrums für Infektionsforschung (HZI) in Braunschweig und der Technischen Universität München (TUM) einen innovativen Ansatz zur Antibiotikaentwicklung genutzt.
Eine vielversprechende Strategie ist es, bestehende humane Medikamente auf eine mögliche Wirkung gegen Bakterien zu testen. "Unser Schwerpunkt lag hierbei auf einer Klasse von menschlichen Proteinen, sogenannten Kinasen, für die es bereits sehr viele Hemmstoffe gibt“, sagte Studienleiter Prof. Stephan Sieber, Professor für organische Chemie an der TUM und wissenschaftlich assoziiert mit dem Helmholtz-Institut für Pharmazeutische Forschung Saarland (HIPS), einem Standort des HZI in Kooperation mit der Universität des Saarlands. Ein Krebsmedikament, das gegen MRSA aktiv ist, wurde von den ForscherInnen systematisch chemisch modifiziert, um eine stärkere antibiotische Wirkung zu erreichen. So entwickelten sie das Molekül PK150, das zehnmal wirksamer gegen MRSA ist als die Ausgangssubstanz.
Der potente neue Wirkstoff wirkt gegen mehrere unkonventionelle Zielstrukturen bei den Bakterien. Zwei Angriffsziele wurden genauer untersucht: PK150 hemmt einerseits ein essenzielles Protein des bakteriellen Energiestoffwechsels und wirkt andererseits an der Zellwand. Im Unterschied zu bereits bekannten Antibiotika die die Bildung der Zellwand stören, wirkt PK150 indirekt. Es bringt die Proteinsekretion der Bakterien aus dem Gleichgewicht. Dadurch geben die Bakterien mehr Proteine, die die Zellwandstärke kontrollieren, nach außen ab und die Zellen platzen auf. "Durch die chemischen Veränderungen an dem Molekül bindet PK150 auch nicht mehr an die menschlichen Kinasen, sondern wirkt sehr spezifisch gegen bakterielle Ziele", sagte Sieber.
Medina und Dr. Katharina Rox, Pharmakologin aus der Abteilung "Chemische Biologie" am HZI, zeigten, dass PK150 günstige pharmakologische Eigenschaften aufweist. Es kann beispielsweise als Tablette verabreicht werden und ist im Körper über mehrere Stunden stabil. In einem Infektionsmodell in Mäusen (in vivo) war PK150 in verschiedenen Geweben gegen MRSA wirksam. Während Staphylokokken schnell Resistenzen gegen andere Antibiotika entwickeln, beobachteten die Forscher keine Resistenzbildung gegen PK150.
Prof. Dietmar Pieper, Leiter der HZI-Forschungsgruppe "Mikrobielle Interaktionen und Prozesse", begründete dies damit, dass die simultane Resistenzentwicklung an mehreren Angriffszielen für Bakterien ungleich schwieriger sei. "MRSA-Infektionen sind besonders häufig chronisch, da die Bakterien in eine Art Ruhezustand verfallen können. PK150 tötet auch diese persistierenden, also überdauernden Zellen sowie Keime, die sich geschützt in Biofilmen befinden. PK150 hat also zahlreiche Eigenschaften, die es zu einem hoffnungsvollen Antibiotikakandidaten machen“, sagte Sieber abschließend.