Mit einem Infrarotsensor ist es Biophysikern der Ruhr-Universität Bochum (RUB) gelungen, schnell und einfach zu untersuchen, welche Wirkstoffe die Struktur von Proteinen beeinflussen und wie lange diese Wirkung anhält. Die Methode könnte künftig helfen, Medikamente mit weniger Nebenwirkungen passgenauer zu entwickeln. Über die Arbeiten berichtet das Team in der Fachzeitschrift "Angewandte Chemie".
Die Wirkung vieler Medikamente beruht darauf, den Stoffwechsel von Zellen zu beeinflussen, indem sie die Aktivität bestimmter Proteine gezielt hemmen. Bei einigen Wirkstoffen verändert die Bindung an das Zielprotein zusätzlich die Struktur der Proteinoberfläche. Durch eine solche Konformationsänderung werden neue Oberflächenbereiche und Bindetaschen zugänglich, an die ein Wirkstoff weiter angepasst werden kann. Das führt oft zu einer besseren Selektivität von Wirkstoffen und damit zu weniger Nebenwirkungen.
"Der Einfluss eines Wirkstoffs auf die Struktur eines Zielproteins wird bislang mit sehr zeit- und materialaufwendigen Methoden untersucht, die zwar sehr detaillierte räumliche Informationen bieten, aber erst nach Wochen bis Monaten ein Ergebnis liefern", erklären Prof. Dr. Klaus Gerwert und Dr. Jörn Güldenhaupt. Die neu entwickelte Methode liefert Informationen über Strukturänderungen dagegen innerhalb von Minuten und kann sogar die Art der Strukturänderung eingrenzen.
Der Sensor basiert auf einem für Infrarotlicht durchlässigen Kristall. Auf seiner Oberfläche wird das Zielprotein gebunden. Durch den Kristall hindurch werden die Infrarotspektren aufgenommen, während gleichzeitig Lösungen mit oder ohne Wirkstoff über die Oberfläche gespült werden. Der Sensor detektiert Änderungen im struktursensitiven Spektralbereich des Proteins, der sogenannten Amid Region, die charakteristisch für das Gerüst eines Proteins ist. Falls es hier zu Änderungen kommt, ist klar, dass der Wirkstoff die Proteinform verändert hat.
Wie verlässlich die Methode ist, zeigte das Team in Kooperation mit der Firma Merck, indem es den Einfluss von zwei unterschiedlichen Wirkstoffgruppen auf das Hitzeschockprotein HSP90 untersuchte. Der Faltungshelfer hilft den neu hergestellten Proteinen der Zelle, die richtige dreidimensionale Struktur auszubilden. Tumorzellen brauchen es aufgrund ihres sehr aktiven Stoffwechsels besonders dringend. Hemmende Wirkstoffe für HSP90 sind ein Ansatz für Medikamente, die das Tumorwachstum unterbinden.
Die Geschwindigkeit, mit der sich ein Wirkstoffmolekül wieder vom Zielprotein löst, entspricht der Dauer, die das Medikament im Körper wirkt. Wirkstoffe mit einer hohen Komplexlebenszeit bleiben lange am Zielprotein gebunden und wirken daher oft lange. Tabletten, die solche Wirkstoffe enthalten, müssen zum Beispiel nur einmal am Tag eingenommen werden und haben oft auch weniger Nebenwirkungen. "Da unser Sensor als Durchflusssystem arbeitet, können wir die Wirkstoffe nach der Bindung wieder vom Zielprotein abspülen und so auch den zeitlichen Verlauf der Wirksamkeit messen", erklären die Bochumer Wissenschaftler.
Aktuelle Studienreviews, Fachdiskussionen und weitere interessante Themen aus den Bereichen Hämatologie und Onkologie lesen Sie regelmäßig im esanum Onkologie Blog.