"Die Zulassung von Pembrolizumab als Erstlinientherapie anstelle der Chemotherapie bei Patienten mit hoher Tumor-PD-L1-Expression könnte die Behandlungsalgorithmen bei metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs grundlegend verändern“, kommentierte Dr. Roy Baynes, Senior Vice President, Head of Clinical Development und Chief Medical Officer, Merck Research Laboratories von Merck & Co., Inc., Kenilworth, USA, in Deutschland bekannt als MSD SHARP & DOHME GMBH. "Wir möchten den Patienten in Europa, die neue Therapieoptionen benötigen, möglichst schnell den Zugang zu Pembrolizumab ermöglichen."
Die Zulassung beruht auf Phase-III-Daten, die für Pembrolizumab eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (Overall Survival, OS) und des progressionsfreien Überlebens (Progression Free Survival, PFS) im Vergleich zur Chemotherapie, der aktuellen Standardtherapie beim fortgeschrittenem NSCLC, zeigten. Infolge dieser Zulassung darf Pembrolizumab in der zugelassenen fixen Dosierung von 200 mg alle 3 Wochen bis zum Eintreten einer Progression oder inakzeptablen Toxizität ab sofort in allen 28 EU-Mitgliedstaaten sowie in Island, Liechtenstein und Norwegen auf den Markt gebracht werden.
Seit August 2016 ist Pembrolizumab in Europa in einer Dosierung von 2 mg/kg Körpergewicht (KG) alle 3 Wochen bereits für vorbehandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem NSCLC mit PD-L1 exprimierenden Tumoren (TPS ≥ 1 %) zugelassen, die mindestens eine Chemotherapie erhalten hatten.
"Die Daten zur Erstlinientherapie des NSCLC zeigen, dass Pembrolizumab im Vergleich zur aktuellen Standardtherapie bei Patienten mit hoher Tumor-PD-L1-Expression (TPS ≥ 50 %) das Überleben häufig deutlich verbessern konnte”, erläuterte Professor Dr. Martin Reck, Leiter der Abteilung Thoraxonkologie der LungenClinic Großhansdorf. „Die Ergebnisse, auf die sich die Zulassung stützt, sprechen auch für den Einsatz der PD-L1-Testung zur Identifikation der Patienten, die am wahrscheinlichsten von Pembrolizumab profitieren können."
Die EU-Zulassung basiert auf KEYNOTE-024, einer randomisierten, unverblindeten, kontrollierten, multizentrischen Phase-III-Studie. Diese untersuchte Pembrolizumab als Monotherapie in einer 200-mg-Fixdosis im Vergleich zu einer platinhaltigen Standard-Chemotherapie (Pemetrexed+Carboplatin, Pemetrexed+Cisplatin, Gemcitabin+Cisplatin, Gemcitabin+Carboplatin oder Paclitaxel+Carboplatin) in der Erstlinientherapie bei metastasierendem NSCLC mit und ohne Plattenepithelhistologie.
Die KEYNOTE-024 schloss 305 Patienten ein, die zuvor keine systemische Chemotherapie zur Behandlung ihrer metastasierenden Erkrankung erhalten hatten, deren Tumoren eine hohe Tumor-PD‑L1-Expression (TPS ≥ 50 %) und keine EGFR- oder ALK-positive Tumormutationen aufwiesen. Primärer Endpunkt war das PFS. Die wichtigsten sekundären Endpunkte waren OS und die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR).
In der Studie reduzierte Pembrolizumab signifikant das Progressions- oder Sterberisiko um 50 % gegenüber der Chemotherapie (HR: 0,50 [95 %-KI: 0,37 - 0,68]; p<0,001). Das mediane PFS betrug unter Pembrolizumab 10,3 Monate (95 %-KI: 6,7 - nicht erreicht) im Vergleich zu 6 Monaten unter Chemotherapie (95 %-KI: 4,2 - 6,2). Nach 6 bzw. 12 Monaten waren 62 % bzw. 48 % der mit Pembrolizumab behandelten Patienten noch am Leben und progressionsfrei, verglichen mit 50 % bzw. 15 % der Patienten unter Chemotherapie.
Darüber hinaus konnte unter Pembrolizumab das Risiko zu versterben um 40 % im Vergleich zur Chemotherapie gesenkt werden (HR: 0,60 [95 %-KI: 0,41 - 0,89]; p=0,005). Dieses Ergebnis schließt die 66 Patienten (43,7 %) im Chemotherapie-Arm mit ein, die aufgrund von Progression in den Pembrolizumab-Arm wechselten. Das mediane OS wurde in keiner der Gruppen erreicht. Die OS-Rate nach 6 bzw. 12 Monaten betrug 80 % bzw. 70 % unter Pembrolizumab im Vergleich zu 72 % bzw. 54 % unter Chemotherapie.
45 % der Patienten sprachen auf die Pembrolizumab-Monotherapie an (ORR = 45 %; 95 %-KI: 37 - 53), davon wiesen 6 Patienten ein komplettes Ansprechen auf. Im Vergleich dazu betrug die ORR 28 % bei den Patienten unter Chemotherapie (95 %‑KI: 21 - 36), darunter war ein Patient mit einem kompletten Ansprechen.
Die Daten zur Sicherheit, auf die sich die EU-Zulassung von Pembrolizumab stützt, umfasst 2.953 Patienten mit fortgeschrittenem Melanom oder NSCLC in vier Dosierungsgruppen (2 mg/kg KG alle 3 Wochen, 200 mg alle 3 Wochen, 10 mg/kg KG alle 2 oder 3 Wochen*) aus den Studien KEYNOTE-001, KEYNOTE-002, KEYNOTE-010 und KEYNOTE-024 zusammengenommen. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 10 %) unter Pembrolizumab waren Fatigue (24 %), Hautausschlag (19 %), Pruritus (17 %), Diarrhö (12 %), Übelkeit (11 %) und Arthralgie (10%). Die Mehrheit der berichteten Nebenwirkungen entsprachen Schweregrad 1 oder 2. Die schwersten Nebenwirkungen waren immunvermittelte Nebenwirkungen und schwere infusionsbedingte Reaktionen.
1 Tumor Proportion Score, prozentualer Anteil PD-L1-positiver Tumorzellen einer Gewebeprobe, basierend auf dem PD‑L1 IHC 22C3 pharmDxTM Kit.
2 EGFR: epidermaler Wachstumsfaktorrezeptor (epidermal growth factor receptor).
3 ALK: anaplastische Lymphomkinase (anaplastic lymphoma kinase).
* 10mg/kg KG alle 2 oder 3 Wochen sind keine zugelassenen Dosierungen nach Fachinformation.