Colitis ulcerosa: parenterales Methotrexat nicht wirksamer als Placebo
In der ersten prospektiven randomisierten doppelt-verblindeten Placebo-kontrollierten Multicenterstudie zeigte Methotrexat (MTX) in einer Dosierung von 25 mg/Woche s.c. keine bessere Wirksamkeit bei der Induktion eines steroid-freien Ansprechens oder der Aufrechterhaltung einer steroid-freien Remission als Placebo.
Chronisch entzündliche Darmerkrankungen
In der ersten prospektiven randomisierten doppelt-verblindeten Placebo-kontrollierten Multicenterstudie zeigte Methotrexat (MTX) in einer Dosierung von 25 mg/Woche s.c. keine bessere Wirksamkeit bei der Induktion eines steroid-freien Ansprechens oder der Aufrechterhaltung einer steroid-freien Remission als Placebo.1 Damit könnte die langjährige Diskussion um die Wirksamkeit des Medikaments bei Colitis ulcerosa (UC) eine entscheidende Wende zuungunsten von MTX genommen haben.
Widersprüchliche Ergebnisse zu MTX bei UC
Der Folsäure-Antagonist Methotrexat wirkt immunsuppressiv und hat sich in der Behandlung verschiedener entzündlicher Erkrankungen als wirksam erwiesen, darunter auch beim M. Crohn.2,3 Die Erkenntnislage zur UC hat sich dem gegenüber immer wieder als widersprüchlich erwiesen.4 In einer oralen Dosierung von 12,5 mg/Woche konnte keine bessere Wirkung von MTX gegenüber Placebo festgestellt werden.5 Zwei Beobachtungsstudien hingegen hatten eine Wirksamkeit bei parenteraler Gabe von 15–25 mg/Woche MTX erkannt.6,7 Die Autoren der randomisierten Multicenter-Doppelblind-Studie METEOR8 schließlich waren zu dem Ergebnis gekommen, dass MTX ohne zusätzliche Steroidgabe zwar über 16 Wochen signifikant häufiger als Placebo eine klinische Remission zu induzieren vermochte. Diese habe sich jedoch anhand der endoskopisch gesicherten Mukosa-Befunde nicht bestätigen lassen.8
Die MERIT-UC-Studie
Die aktuell vorgelegte MERIT-UC-Studie9 zur Klärung der widersprüchlichen Erkenntnislage orientierte sich in ihrem Aufbau an dem erfolgreichen Nachweis der MTX-Wirksamkeit bei Morbus Crohn.3 Statistisch war sie auf den Nachweis einer Überlegenheit der Wirkung von MTX gegenüber Placebo von 25 % ausgelegt.
In einer 16-wöchigen Induktionsphase erhielten zunächst alle 179 rekrutierten Patienten mit aktiver leichter bis mittelschwerer UC unverblindet Methotrexat. Am Ende der Induktionsphase hatten von den Probanden 91 (51 %) eine steroid-freie klinische Reaktion auf das Medikament gezeigt, 52 (29 %) befanden sich in steroid-freier Remission. 84 der 91 Patienten, die auf MTX angesprochen hatten wurden schließlich auf eine über 32 Wochen fortgesetzte Behandlung mit 25 mg/Woche MTX bzw. Placebo randomisiert.
Als quantitatives Maß der Schleimhautbeteiligung wurde das fäkale Calprotectin (FCP) benutzt, das in Woche 16 und 48 bestimmt wurde. Entsprechend ihres FCP-Werts wurden die Patienten zunächst auf drei Gruppen (≤ 50 mg/kg; > 50 – < 250 mg/kg; ≥ 250 mg/kg) stratifiziert. Dieses Vorgehen erwies sich im Zuge der Auswertung jedoch als unnötig, da sich die drei Gruppen hinsichtlich ihrer Ergebnisse nicht unterschieden.
Weder beim primären Endpunkt der MERIT-UC-Studie, dem rückfallfreien Überleben ohne zusätzlichen Medikamentenbedarf (Abb. 1), noch bei den sekundären Endpunkten, die verschiedene Kombinationen von steroid-freiem Überleben mit diversen Krankheitsmarkern umfassten, zeigten sich statistisch signifikante Unterschiede zwischen der MTX- und der Placebo-Gruppe. Die Autoren schließen aus diesem Ergebnis, dass parenterales Methotrexat als Monotherapie zum Erhalt einer Remission bei milder bis mittelschwerer Colitis ulcerosa Placebo nicht überlegen ist.
Unklar bleibe weiterhin, ob MTX als Monotherapie zumindest zu einem geringen Grad eine Krankheitsremission bei UC induzieren und ob es eine Remission in Kombination mit einer Steroid-Ausschleichtherapie aufrechterhalten könne. Weiterhin könnten die Autoren aufgrund des Studiendesigns nicht ausschließen, dass MTX einen Vorteil gegenüber Placebos von weniger als 25 % biete, da ihre Studie nur für Wirksamkeitsunterschiede oberhalb dieses Wertes konzipiert worden sei.
Abb. 1: Kein Unterschied beim Rückfall-freien Überleben zwischen MTX und Placebo [1].
Quellen:
1. Herfarth H, et al. Methotrexate is not superior to placebo in maintaining steroid-free response or remission in ulcerative colitis. Gastroenterology. Online-Veröffentlichung vom 02. Juli 2018. DOI: https://doi.org/10.1053/j.gastro.2018.06.046.
2. Feagan BG, et al. Methotrexate for the treatment of Crohn's disease. The North American Crohn's Study Group Investigators. New England Journal of Medicine 1995; 332: 292-7. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7816064.
3. Feagan BG, et al. A comparison of methotrexate with placebo for the maintenance of remission in Crohn's disease. North American Crohn's Study Group Investigators. New Engl J Med. 2000; 342: 1627-32. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10833208.
4. Wang Y, et al. Methotrexate for maintenance of remission in ulcerative colitis. Cochrane Database Syst Rev 2015; 8: CD007560. https://www.cochranelibrary.com/cdsr/doi/10.1002/14651858.CD007560.pub3/epdf/full
5. Oren R, et al. Methotrexate in chronic active ulcerative colitis: a double-blind, randomized, Israeli multicenter trial. Gastroenterology 1996; 110: 1416-21. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8613046
6. Herfarth HH, et al. Use of Methotrexate in the Treatment of Inflammatory Bowel Diseases. Inflamm Bowel Dis. 2016; 22: 224-33. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4679484/pdf/nihms713364.pdf
7. Herfarth HH, et al. Efficacy of methotrexate in ulcerative colitis: failure or promise. Inflamm Bowel Dis. 2010; 16: 1421-30. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2906638/pdf/nihms199321.pdf
8. Carbonnel F, et al. Methotrexate Is Not Superior to Placebo for Inducing Steroid-Free Remission, but Induces Steroid-Free Clinical Remission in a Larger Proportion of Patients With Ulcerative Colitis. Gastroenterology. 2016; 150: 380-388 e4. https://orbi.uliege.be/bitstream/2268/206644/1/Methotrexate%20in%20not%20superior%20to%20placebo%20for%20inducing%20steroid-free%20remission%20but...ulcerative%20colitis-GASTROENTEROLOGY-PréPE.pdf
9. MERIT-UC: Randomized, Double Blind, Prospective Trial Investigating the Efficacy of Methotrexate in Induction and Maintenance of Steroid-free Remission in Ulcerative Colitis