"Die Lebensqualität vieler Patienten mit Colitis ulcerosa ist schlecht - selbst wenn sie behandelt werden. Woran liegt das? Könnte es sein, dass wir nicht die richtigen Therapien haben, weil wir die Ursachen noch nicht ganz verstehen?" fragte Prof. Jan Wehkamp vom Universitätsklinikum Tübingen auf dem Kongress "Viszeralmedizin". Seine Theorie, dass die CED keine Autoimmunerkrankungen sind, sondern auf einen Defekt der Barrierefunktion des Darmepithels zurückgehen, war lange umstritten, ist aber inzwischen anerkannt.
Ausgerechnet in der Sitzung "Colitis ulcerosa - leicht gemacht" erläuterte Wehkamp die äußerst komplizierten zellulären und pathophysiologischen Grundlagen der Colitis ulcerosa. Mit der Erforschung des Mikrobioms hat sich auch das Verständnis für die Rolle der Darmschleimhaut verändert. "Der Mukos ist im Prinzip steril: Er hält uns Bakterien vom Leib bzw. vom Epithel". Er besteht aus Becherzell-Muzinen und epithelial sezernierten körpereigenen Peptidantibiotika, den Defensinen. Beta-Defensin 1 ist ein Peptid, das auf jeder Oberfläche, besonders im Dickdarm, exprimiert und umgebungsabhängig aktiviert oder auch deaktiviert wird. Bei der CU ist die Mukosschicht verdünnt und die Anzahl der Defensine stark vermindert, d. h., die antimikrobielle Abwehr funktioniert nicht mehr richtig. Eindringende Bakterien haben nun leichtes Spiel und können Entzündungsreaktionen induzieren. (1)
"Die Musik spielt im Mukos", scherzte der Tübinger Gastroenterologe. Denn "der Mukos ist überall im Intestinaltrakt, er schützt das Epithel. Wir glauben, dass er als Reservoir für körpereigne Antibiotika dient. Wenn man aus dem Rektum Mukus entnimmt und ihn mit Bakterien intubiert, sterben diese ab". Wenn, wie bei der CU, zu wenig Mukos vorhanden ist, dann fehle die Matrix, um die Barriere zu schützen. Den Grund für die verdünnte Schleimhautschicht vermutet Wehkamp in einer unzureichenden Epithelisierung von Stammzellen in Becherzellen.
Das traditionelle Stufenschema für die konservative Behandlung der Colitis ulcerosa erläuterte Prof. Markus F. Neurath vom Universitätsklinikum Erlangen-Nürnberg:
Der Gastroenterologe warnte eindringlich davor, Kortikosteroide für die Remissionserhaltung einzusetzen: "Alle Studien sagen ganz klar, dass wir hier keine Effektivität haben, dafür aber höhere Risiken und Nebenwirkungen".
Bei den Biologika wurden in letzter Zeit viele neue Substanzen zugelassen. Für die Colitis ulcerosa kommen Infliximab, Adalimumab, Golimumab und Certolizumab in Frage. Cyclosporin zeigt bei Patienten mit Steroidversagen in etwa die gleichen Ansprechraten wie die TNF-α-Hemmer. Kombinationstherapien mit AZA oder Infliximab erzielen jedoch eine weit höhere Effektivität. Das anti-Integrin Vedolizumab schnitt in Studien bei der CU sowohl für die Remissionsinduktion als auch -erhaltung signifikant besser ab als Placebo. Gute Daten in einer Phase-2-Studie generierte auch Etrolizumab, für das voraussichtlich bald eine Phase-3-Studie aufgelegt wird. Kurz vor der Zulassung stehen die Januskinasen-Hemmer, die nicht nur ein Zytokin, sondern zahlreiche Zytokine blockieren können.
"Die Therapie der chronisch-entzündlichen Darmkrankheiten wird immer komplexer", resümierte Neurath. "Wir haben jetzt zahlreiche Optionen, die jenseits der etablierten Aminosäuren und Kortikosteroiden liegen".
Colitis ulcerosa und Morbus Crohn werden gerne unter dem Label CED in einen Topf geworfen. Die wesentlichen Unterschiede zwischen den Therapiestrategien der beiden Erkrankungen verdeutlichte Prof. Axel Dignaß vom Agaplesion Markus Krankenhaus in Frankfurt am Main:
Ein Alter über 50 Jahre, Komorbiditäten wie Diabetes mellitus, Mangelernährung, Immunsuppression und vor allem Kombinationstherapien mit Infliximab oder Vedolizumab und Steroiden erhöhen das Infektionsrisiko bei CU-Patienten erheblich,(2) berichtete PD Florian Beigel vom LMU-Klinikum München. Noch drastischer steigt die Gefahr bei einer Kombinationstherapie aus AZA/6MP zusammen mit TNF-α-Blockern und Steroiden. (3)
Nicht nur die Kliniken sind schuld daran, dass sich immer mehr Patienten mit dem Erreger Clostridium difficile infizieren, die Colitis ulcerosa ist auch ein unabhängiger Risikofaktor für die Ansteckung und immunsuppressive Therapien steigern die Anfälligkeit. Die Auswirkungen des Keims sind fatal – er verursacht eine vierfach erhöhte Sterblichkeit bei CU-Patienten. Hält die Diarrhoe länger als drei Tage an, muss die Diagnostik eingeleitet und – wenn möglich – die Antibiotikatherapie beendet werden.
Ca. ein Viertel der Patienten erleiden nach ein bis drei Wochen ein Rezidiv, danach ist das Risiko für ein weiteres Rezidiv hoch. Beim ersten Rückfall reicht Metronidazol aus, beim zweiten kommen Vancomycin oral bis 4 x 500 mg und beim dritten Fidaxomicin zum Einsatz. Neu zugelassen wurde Bezlotoxumab, ein Antikörper gegen das Toxin B, der die Rezidivrate deutlich senken kann, aber noch sehr teuer ist. Hohe Erwartungen liegen auch auf der Fäkalen Stuhltransplantation (FMT), für die Kapseln in der Entwicklung sind.
Bei Colitis-Patienten stellt auch die CMV-Infektion einen relevanten Faktor dar, betonte Neurath. Hier muss schnell diagnostiziert und mit Ganciclovir (5mg pro Kilo Körpergewicht) mindestens 10 bis 14 Tage therapiert werden, bis man mittels CMV-PCR im Blut oder über eine Darmbiopsie den ersten negativen Nachweis erhält.
"Der Chirurg ist wichtig, der Chirurg kommt spät, der Chirurg sollte erfahren sein". Mit diesem programmatischen Satz leitete der Chirurg Prof. Matthias Brüwer vom Franziskus Hospital in Münster den letzten Vortrag dieser Sitzung ein. Dank der immunsuppressiven Medikamente hat die Operationshäufigkeit bei der Colitis ulcerosa zwar abgenommen, ist aber immer noch die Ultima ratio bei sehr schweren Verläufen.
Das Wort "Heilung" durch Proktokolektomie möchte Brüwer aber doch nur in Anführungszeichen setzen. "Es ist nicht wirklich eine Heilung, solange wir das Problem mit der Pouchitis haben". Doch je kränker der Patient, umso mehr profitiert er von der Operation. Die wichtigsten Indikationen für den Eingriff sind eine Medikamenten-Refraktärität bei chronisch aktiven Verlaufsformen, ein toxisches Megakolon (CMV) bei einer fulminanten CU, eine Malignität oder Dysplasie und schließlich auf Patientenwunsch die Nebenwirkungen der Arzneimitteltherapie.
In einer retrospektiven Befragung am Franziskus Hospital bei Patienten, die eine Langzeitbehandlung mit Medikamenten hinter sich hatten, gaben 96 % an, nach der Proktokolektomie eine bessere oder sogar viel bessere Lebensqualität zu haben als vorher.
"Patienten mit einer schweren Colitis müssen wir täglich interdisziplinär anschauen, egal unter welchem Medikationsregime", betonte der Referent. Der größte Fehler sei ein zu langes Hinauszögern der Operation. Denn Patienten mit einer Notfallkolektomie haben eine deutlich höhere Mortalität. "Kein Mensch will sein Kolon verlieren", schloss Brüwer, "aber bei chronisch fulminanten Verläufen verbessert eine frühzeitige Kolektomie die Lebensqualität der Patienten entscheidend".
Weitere aktuelle Berichterstattung vom Kongress Viszeralmedizin 2017 finden Sie hier.
1. Dtsch Ärztebl Int 2016; 113(5): 72-82.
2. Dignass A et al., Z Gastroenterol 2011; 49:1276-1341
Colombel JF et al., Gut 2017 May; 66(5): 839-851
3. Toruner M et al., Gastroenterol 2008; 134:929-936