In den vergangenen zehn Jahren sind aufregende Fortschritte in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms gemacht worden. So wurde zum Beispiel in einer aktuellen Studie zu Pertuzumab, Traztuzumab und Docetaxel als Erstlinientherapeutika das mittlere Gesamtüberleben von 56 Monaten beim metastasierten Her2-positiven Mammakarzinom überschritten. Darüber hinaus wird beim Östrogenrezeptor-positiven metastasierten Mammakarzinom inzwischen ein mittleres progressfreies Gesamtüberleben von über 24 Monaten erreicht, wenn Letrozol und Palbociclib als Erstlinientherapeutika gegeben werden. Derzeit werden verschiedene neuartige Kombinationen getestet, einige darunter sogar in Phase-3-Studien – so zum Beispiel Entinostat (ein Histonedeacetylaseinhibitor) und Atezolizumab (ein PD-L1-Inhibitor).
Mit diesen neuen therapeutischen Ansätzen kommt die Frage auf, wo traditionelle Therapeutika wie Bevacizumab bei der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms ihren Platz haben. Der Zusatz von Bevacizumab zu zytotoxischen Chemotherapeutika für das metastasierte Mammakarzinom kam vor über zehn Jahren auf. Die anfängliche Begeisterung über einen Aufschwung im progressfreien Überleben mit Bevacizumab wurde jedoch durch ein fehlende Verbesserung des Gesamtüberlebens gebremst. In der aktuellen IMELDA-Studie konnte jedoch das mittlere Gesamtüberleben unter Capecitabinmonotherapie in der Erhaltungsphase von 23,7 Monaten (18,5–31,7) auf 39 Monate (95 Prozent Konfidenzintervall 32,3 – nicht erreicht) angehoben werden, nachdem Bevacizumab mit Capecitabin nach einem initialen Ansprechen auf Docetaxel und Bevacizumab in einer verlängerten Erhaltungsphase kombiniert worden war.
Und so bleibt eine substantielle Ungewissheit über den sinnvollsten Einsatz von Bevacizumab beim metastasierten Mammakarzinom. In Europa ist es als Erstlinientherapie anerkannt, die US-amerikanische Food and Drug Administration hat es als solches jedoch nicht zugelassen. Die TURANDOT-Studie von Christoph Zielinski und seinen Kollegen, die im Magazin The Lancet Oncology vorgestellt wurde, bietet die Gelegenheit, einige dieser Unsicherheiten auszuräumen. Ziel der TURANDOT-Studie war es, die Auswahl an weniger toxischen Behandlungspräparaten zur Kombination mit Bevacizumab als systemische Chemotherapie zu erweitern, indem Bevacizumab plus Capecitabin gegen Bevacizumab plus Paclitaxel als Erstlinientherapeutika bei Her2-negativ metastasiertem Mammakarzinom getestet wurde. Der primäre Endpunkt war die nicht-Unterlegenheit von Bevacizumab plus Capecitabin bezüglich des Gesamtüberlebens. Eine vorausgegangene Interimsanalyse hatte die Überlegenheit von Bevacizumab plus Paclitaxel über Bevacizumab plus Capecitabin mit einem progressfreien Überleben von 11,0 Monaten (95 Prozent Konfidenzintervall 10,4–12,9) versus 8,1 Monate (7,1–9,2) ergeben, mit einem Risikoquotienten (hazard ratio / HR) von 1,36 (95 Prozent Konfidenzintervall 1,09–1,68, p=0,0052).
564 Patienten wurden in die finale Intention-to-treat-Analyse zum Gesamtüberleben eingeschlossen – mit 531 Patienten, die nach Protokoll behandelt wurden. Mit einer mittleren Follow-up-Zeit von 54,3 Monaten (Quartilabstand / IQR 50,2–61,7), lag das mittlere Gesamtüberleben mit Bevacizumab plus Paclitaxel bei 30,2 Monaten (95 Prozent Konfidenzintervall 25,6–32,6). Die mittlere Follow-up-Zeit lag in der Bevacizumab plus Capecitabin–Gruppe bei 55,7 Monaten (IQR 50,5–64,4) mit einem mittleren Gesamtüberleben von 26,1 Monaten (22,3–29,0). Der stratifizierte Risikoquotient lag bei beiden Gruppen bei 1,02 (97,5 Prozent, repeated CI [RCI] –∞ to 1,26; p=0,0070), was auf eine nicht-Unterlegenheit von Evacizumab plus Capecitabine gegenüber Bevacizumab plus Paclitaxel hinwies. Dennoch bestätigten verschiedene zusätzliche Analysen zur Sensitivität unter Einsatz unstratifizierter Risikoquotienten für das Gesamtüberleben nicht die nicht-Unterlegenheit von Bevacizumab plus Capecitabin. Interessanterweise zeigte sich Bevacizumab plus Capecitabine in einem explorativen Cox-Modell für prognostische Überlebensfaktoren überlegen bei postmenopausalen Frauen sowie bei allen Patientinnen mit einer Körperoberfläche unter 1,8 m².
Erwähnenswert ist auch die Therapie unter Progress nach Beendigung der TURANDOT-Studie. Offenbar bekamen etwa 40 Prozent der Teilnehmer jeder Gruppe zum Zeitpunkt eines Progresses genau das entgegengesetzte Therapieregime ohne Bevacizumab (Paclitaxel in der Capecitabin-Gruppe und vice versa). Das mag ein Grund für die offensichtliche nicht-Unterlegenheit bezüglich des Gesamtüberlebens sein, wobei das progressfreie Überleben unter Bevacizumab plus Paclitaxel besser war. Präklinische Daten legen nahe, dass eine Unterbrechung der Bevacizumabtherapie in einer schnellen Erholung der Neoangiogenese resultiert. Darüber hinaus suggerieren diese Daten, dass Bevacizumab die Tumorvaskularisation normalisiert und den onkotischen Druck im Tumor reduziert, was eine verbesserte Erreichbarkeit durch die Chemotherapie bewirkt.
Schlussendlich kommt Bevacizumab nach wie vor eine wichtige Rolle in der Therapie des metastasierten Mammakarzinoms zu. Bevacizumab ist in Kombination mit Paclitaxel eine vernünftige Option als Erstlinientherapie und wie die TURANDOT-Studie gezeigt hat, macht auch eine Kombination mit Capecitabin als Erstlinienbehandlung Sinn. Ergebnisse aus der IMELDA-Studie liefern die faszinierende Hypothese, dass Bevacizumab zu einem entscheidenden Vorteil führen könnte, wenn es im Rahmen einer erweiterten Erhaltungstherapie beim metastasierten Mammakarzinom eingesetzt wird. Während immer wieder neue Medikamente mit interessanten Wirkmechanismen vorgestellt werden, wird die Herausforderung in den kommenden Jahren darin bestehen, herauszufinden, wie Bevacizumab am sinnvollsten in ein interdisziplinäres Management für diese Krankheitsentität zu integrieren ist.