MSD hat im Rahmen der 52. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO), die vom 3. bis zum 7. Juni 2016 in Chicago (USA) stattfand, die finalen Daten zum Gesamtüberleben der KEYNOTE-006-Studie sowie ein Follow-up zu den Ansprechraten, zur Dauer des Ansprechens und zum 3-Jahres-Gesamtüberleben der KEYNOTE-001-Studie vorgestellt. In beiden Studien wurden Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem malignen Melanom mit dem Anti-PD-1 (Programmed Cell Death 1 Protein)-Inhibitor Pembrolizumab (KEYTRUDA®) behandelt. Die finale Analyse zum Gesamtüberleben der KEYNOTE-006-Phase-III-Studie zeigte für Pembrolizumab als First-Line-Monotherapie weiterhin im Vergleich zu Ipilimumab einen signifikanten Überlebensvorteil bei Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom.
Die Langzeitdaten zum Gesamtüberleben (OS, overall survival) der KEYNOTE-006-Studie, die am 6. Juni auf der ASCO-Jahrestagung präsentiert wurden, zeigen, dass zwei Jahre nach Behandlungsbeginn mit Pembrolizumab in der Dosierung 10 mg/kg* alle zwei bzw. alle drei Wochen 55,1 % bzw. 55,3 % der Patienten noch am Leben sind, im Vergleich zu 43 % unter Ipilimumab (Hazard-Ratio [HR]: 0,68 [95 %-KI: 0,53–0,87; p = 0,0008] bzw. HR: 0,68 [95 %-KI: 0,53–0,86; p = 0,0008]).
Zudem wurden am 6. Juni die aktuellen 3-Jahresdaten zum OS der KEYNOTE-001-Studie vorgestellt. Primärer Endpunkt dieser Studie war die Gesamtansprechrate (ORR, overall response rate). Sekundäre Endpunkte waren die Dauer des Ansprechens, das progressionsfreie Überleben (PFS, progression-free survival) und das OS.
“Mit dem Langzeit-Follow-up der zwei Studien zu Pembrolizumab, von denen eine im head-to-head-Vergleich mit einer anderen Immuntherapie ein überlegenes Überleben zeigt, konnten wir weiterhin ein anhaltendes Ansprechen der Pembrolizumab-Monotherapie beobachten.”, so Dr. Roger Dansey, Senior Vice President und Therapeutic Area Head von Oncology Late-Stage Development der Merck Research Laboratories. “Diese Ergebnisse ergänzen die kontinuierlich wachsende Studienlage, die den Einsatz von Pembrolizumab als First-Line-Therapie beim fortgeschrittenen malignen Melanom stützt und führen uns einmal mehr das Ziel unseres immunonkologischen Entwicklungsprogrammes vor Augen: das Überleben von Menschen mit Krebs zu verlängern.”
Die Ergebnisse der Melanom-Kohorten der Phase-Ib-Studie der KEYNOTE-001, in die 655 Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom eingeschlossen wurden, wiesen eine ORR (gemäß RECIST 1.1, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors – Version 1.1) von 33 % auf. Zum Zeitpunkt der Auswertung wurde bei 73 % der Patienten eine Ansprechdauer von mindestens zwei Jahren beobachtet. Die Langzeitdaten zum OS zeigten eine 3-Jahresüberlebensrate von 40 % unter Pembrolizumab (medianes OS: 24,4 Monate; 95 %-KI: 20,2–29,0). Die mediane Ansprechdauer wurde bislang noch nicht erreicht (Spanne 1,3+ Monate bis 38,8+ Monate).
Die Daten der KEYNOTE-001-Studie waren die Grundlage für eine beschleunigte Zulassung von Pembrolizumab durch die US-amerikanische Food and Drug Administration (FDA) im September 2014. In der Folge wurde die Zulassung in den USA unter Berücksichtigung der Daten der Phase-III-Studie KEYNOTE-006 und der Phase-II-Studie KEYNOTE-002 aktualisiert und die Indikation auf die Anwendung als First-Line-Therapie beim fortgeschrittenen malignen Melanom, unabhängig vom BRAF-Status, ausgeweitet. Heute ist Pembrolizumab in mehr als 50 Ländern (u. a. in den USA und in ganz Europa) zur Behandlung des fortgeschrittenen malignen Melanoms zugelassen.
KEYNOTE-006 ist eine international durchgeführte, unverblindete, randomisierte, zulassungsrelevante Phase-III-Studie, in die 834 Patienten mit nicht resezierbarem fortgeschrittenem malignen Melanom (Stadium III oder IV) und höchstens einer vorangegangenen systemischen Vorbehandlung eingeschlossen wurden. Die Patienten erhielten randomisiert entweder Pembrolizumab 10 mg/kg* alle zwei (n = 279) bzw. drei Wochen (n = 277) oder vier Zyklen Ipilimumab 3 mg/kg alle drei Wochen (n = 278). Ko-primäre Endpunkte waren das PFS und das OS. Sekundäre Endpunkte waren die ORR, die Dauer des Ansprechens und das Sicherheitsprofil mit einer explorativen Analyse der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (QoL, health-related quality of life). Das Tumoransprechen wurde in Woche 12 und anschließend in sechswöchigen Abständen ausgewertet, und gemäß RECIST–V1.1 durch einen unabhängigen, verblindeten, zentralen radiographischen Prüfprozess sowie durch den Prüfarzt nach immunologischen Ansprechkriterien beurteilt.
Aktuelle auf dem ASCO präsentierte Daten zeigen für Pembrolizumab (10 mg/kg* alle zwei bzw. alle drei Wochen) im Vergleich zu Ipilimumab weiterhin ein überlegenes OS, PFS und ORR. Insbesondere die Langzeitdaten zum OS zeigen, dass zwei Jahre nach Behandlungsbeginn mit Pembrolizumab in der Dosierung 10 mg/kg* alle zwei bzw. alle drei Wochen 55,1 % bzw. 55,3 % der Patienten noch am Leben sind, im Vergleich zu 43 % unter Ipilimumab (Hazard-Ratio [HR]: 0,68 [95 %-KI: 0,53–0,87; p = 0,0008] bzw. HR: 0,68 [95 %-KI: 0,53–0,86; p = 0,0008]). Das mediane OS wurde unter Pembrolizumab nicht erreicht. Unter Ipilimumab betrug das mediane OS 16 Monate.
Zudem waren nach zwei Jahren ca. 31,2 % bzw. 27,8 % der Patienten unter Pembrolizumab 10 mg/kg* (alle zwei bzw. alle drei Wochen) noch am Leben und progressionsfrei, verglichen mit 13,5 % der Patienten unter Ipilimumab (HR: 0,61 [95 %-KI: 0,50–0,75; p < 0,0001] für beide Gruppen). Die ORR betrug unter Pembrolizumab 10 mg/kg* alle zwei bzw. alle drei Wochen 36,9 % bzw. 36,1 %, verglichen mit 13,3 % unter Ipilimumab (p < 0,0001 für beide Gruppen). Die im Rahmen der Langzeitbeobachtung beschriebenen unerwünschten Ereignisse entsprechen auch weiterhin den bereits veröffentlichten Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab. In der Gruppe, die Pembrolizumab alle zwei Wochen erhielt, wurde ein therapiebedingter Todesfall beschrieben (Todesursache: Sepsis).
KEYNOTE-001 ist eine multizentrische, unverblindete Phase-Ib-Studie mit mehreren Kohorten, die Pembrolizumab bei verschiedenen fortgeschrittenen Tumorentitäten, u. a. beim fortgeschrittenen malignen Melanom, untersucht. Die Patienten in den Melanom-Kohorten wurden bis zum Auftreten einer nicht zumutbaren Toxizität oder einer Tumorprogression mit Pembrolizumab 2 mg/kg bzw. 10 mg/kg* alle drei Wochen oder Pembrolizumab 10 mg/kg* alle zwei Wochen behandelt. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die ORR, die mittels einer verblindeten unabhängigen zentralen Bewertung gemäß RECIST-v1.1-Kriterien beurteilt wurde. Das Tumoransprechen wurde in 12-Wochen-Intervallen untersucht. Sekundäre Endpunkte schlossen das PFS, das OS und die Dauer des Ansprechens mit ein.
Im Rahmen der ASCO-Jahrestagung wurden aktualisierte Daten zu den Ansprechraten, der Dauer des Ansprechens sowie zum 3-Jahres-OS von 655 Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom und Tumorprogression vorgestellt. Alle Patienten wurden mindestens zwei Jahre lang beobachtet, einige von ihnen sogar fast vier Jahre (mediane Beobachtungsdauer: 32 Monate).
Bei 10 % der Patienten, die unter Pembrolizumab ein Ansprechen zeigten, wurde ein vollständiges Ansprechen beobachtet. Bei den 61 Patienten, die die Behandlung nach einem vollständigen Ansprechen abgesetzt haben, lag die Dauer des Ansprechens zwischen 17+ und 44+ Monaten (mediane Ansprechdauer nicht erreicht). Nur bei zwei Patienten mit vollständigem Ansprechen kam es nach dem Absetzen der Therapie zu einer Tumorprogression. Zudem zeigten die Daten zum Langzeitüberleben, dass 40 % der 655 Patienten drei Jahre nach Beginn der Behandlung mit Pembrolizumab noch am Leben waren.
Die im Rahmen der Langzeitbeobachtung beschriebenen unerwünschten Ereignisse entsprechen auch weiterhin den bereits veröffentlichten Sicherheitsdaten zu Pembrolizumab. Als immunvermittelte Nebenwirkungen wurden Hypothyreosen (9,6 %), Pneumonitiden (4,3 %), Hyperthyreosen (2,3 %), Kolitiden (2,3 %), Uveitiden (1,5 %), Hepatitiden (0,9 %) und Nephritiden (0,5 %) beobachtet.