Besonders betroffen sind männliche Patienten, diese entwickeln ausgeprägtere Symptome, welche zusätzlich mit fortschreitendem Alter deutlicher hervortreten. Weibliche Träger weisen selten eine schwere Ausprägung des Syndroms auf.
Die Ursache des L1-Syndroms sind Mutationen im L1CAM-Gen an der Location Xq28, welches L1-Zelladhäsionsmoleküle kodiert, die wiederum an der Entwicklung des Nervensystems beteiligt sind. Die Art der Genmutation kann sehr unterschiedlich ausfallen.