Das Hennekam-Syndrom charakterisiert sich durch vier Hauptsymptome: Lymphödem, intestinale Lymphangiektasie, geistige Retardierung und faziale Dysmorphien. Das Lymphödem betrifft hauptsächlich das Gesicht und die unteren Gliedmaßen und ist bereits ab der Geburt vorhanden. Mit dem Heranwachsen nimmt auch die Schwere des Lymphödems zu.
Die fazialen Dysmorphien beinhalten ein flaches Profil, Hypertolerismus, einen kleinen Mund und tiefsitzende Ohren. Die geistige Retardierung ist in ihrer Ausprägung von Patient zu Patient sehr variabel.
Einige weitere Symptome treten häufig zusätzlich auf, darunter zerebrale Krampfanfälle, verspätete Pubertät, Wachstumsretardierung und Zahnanomalien. Seltener treten Glaukom, Chylothorax oder Hirnzysten auf.
Die genaue Ätiologie ist bisher ungeklärt. Vermutlich sind Mechanismen des Flüssigkeitstransportes in den Lymphgefäßen gestört.