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Die Bedeutung von Therapiezielen und wie sie zu erreichen sind: Ixekizumab bei Spondylarthritiden<sup>a,b</sup>

Auf dem 51. Kongress der Deutschen Gesellschaft f&uuml;r Rheumatologie (DGRh) in Leipzig diskutierten im Lilly-Lunchsymposium PD Dr. Fabian Proft (Berlin), Prof. Dr. Martin Rudwaleit (Bielefeld) und Prof. Dr. Denis Poddubnyy (Berlin) Therapiem&ouml;glichkeiten der Gegenwart und Zukunft bei Spondyloarthritis.

Bei PsA und axSpA wird eine Behandlung nach dem Treat-to-Target-Prinzip empfohlen, um zielgerichtet die Entzündung zu hemmen und mögliche Langzeitschäden zu vermeiden.1,2 Bekannte Folgen der PsA sind unter anderem Knochenerosionen und Gelenkschädigungen bis hin zur vollständigen Gelenkzerstörung, bei der axSpA sind es strukturelle Schädigungen, die sich insbesondere durch Knochenneubildungen (Syndesmophyten) an der Wirbelsäule zeigen.3,4

Ixekizumab bei PsAa: Die Suche nach minimaler Krankheitsaktivität

Die Empfehlungen der European Alliance of Associations for Rheumatology (EULAR) für die Behandlung der PsA nennen die Remission als oberstes Therapieziel, müssen jedoch gleichzeitig einräumen, dass Remission in der PsA schwierig zu definieren ist.1 Welche Instrumente zur Bestimmung eines remissionsnahen Behandlungsziels wie der niedrigen Krankheitsaktivität maßgeblich infrage kommen, stellte PD Dr. Fabian Proft in seinem Vortrag vor: Zum einen der DAPSA-Score (Disease Activity in Psoriatic Arthritis), zum anderen der Minimal Disease Activity-Score (MDA).5 Der MDA-Score wurde von Rheumatolog:innen und Dermatolog:innen interdisziplinär entwickelt und berücksichtigt bei der Errechnung der Krankheitsaktivität – anders als das Instrument des DAPSA – neben Gelenken auch die Enthesitis und Hauterscheinungen.6

Der MDA-Score wurde auch in der SPIRIT-H2H-Studie eingesetzt, in der Ixekizumab mit dem Tumornekrosefaktor (TNF)-Inhibitor Adalimumab verglichen wurde. In Woche 24 erzielten mit 48 % signifikant mehr Patient:innen unter Ixekizumab eine MDA als unter Adalimumab (35 %; p < 0,05).7 Das Ansprechen blieb bis Woche 52 erhalten. Zudem war Ixekizumab Adalimumab im Erreichen des primären Endpunkts – eines gleichzeitigen ACR50c- und PASI 100-Ansprechensd – überlegen.e,7 In den Zulassungsstudien SPIRIT-P1 und -P2 demonstrierte Ixekizumab seine starke Wirksamkeit auf Gelenksymptomatik und Hautbild bereits in Behandlungswoche 2 und kontinuierlich über einen Zeitraum von 3 Jahren.8-12

Auch bei der Enthesitis zeigte Ixekizumab ein überlegenes Ansprechen in der SPIRIT-H2H-Studie, wie PD Dr. Proft in seinem Vortrag ausführte. Eine Remission der Enthesitis (SPARCCf = 0) in Woche 24 erreichten 57 % unter Ixekizumab und nur 45 % unter Adalimumab (p < 0,05).13 Eine vollständig erscheinungsfreie Haut (PASI 100-Ansprechen) erzielten 6 von 10 Patient:innen unter Ixekizumab und damit signifikant mehr als unter Adalimumab (60 % vs. 47 %, p < 0,001).13 Die Fülle der mittlerweile vorhandenen Daten, insbesondere jenen aus den Head-to-Head-Studien, erlaube den Rheumatolog:innen, bei der heterogenen Erkrankung der PsA gezielt nach dem vielversprechendsten Wirkstoff zu suchen, so PD Dr. Proft. Einen Hinweis gäben hier auch die EULAR-Empfehlungen, die beispielsweise bei relevanter Hautbeteiligung unter anderem auf IL-17A-Inhibitoren verwiesen.1

Erfolgreich sei eine PsA-Therapie allerdings erst dann, wenn die relevanten Domänen Gelenke und Haut der komplexen Erkrankung adressiert werden, wie sich im Erreichen einer MDA widerspiegele. Sind Gelenke und Haut gut behandelt, kann dies positive Effekte auf weitere relevante PsA-Domänen haben.14 Das gleichzeitig starke Ansprechen auf Gelenke und Haut von Ixekizumab korrelierte in der SPIRIT-H2H-Studie nicht nur mit dem Erreichen einer MDA, sondern auch mit einer verbesserten gesundheitsbezogenen Lebensqualität der Patient:innen.7,15

Ixekizumab bei axSpAb: Strukturelle Progression verhindern

Auch bei der axSpA wird als Therapieziel eine Remission angestrebt, die durch das Erreichen eines ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) niedriger als 1,3 Punkte (inaktive Erkrankung) definiert ist.16 Ein pragmatisches Therapieziel im Alltag, so Prof. Dr. Martin Rudwaleit in seinem Vortrag im Rahmen des Lunchsymposiums, könne aber auch eine niedrige Krankheitsaktivität (ASDAS < 2,1) sein. Mit Ixekizumab konnten 75 % der Biologika-naiven Patient:innen mit röntgenologischer axialer Spondyloarthritis (r-axSpA) ein ASDAS < 2,1-Ansprechen über einen Zeitraum von 3 Jahren kontinuierlich aufrechterhalten sowie 66 % der Patient:innen in der Gruppe der Biologika-naiven Patient:innen mit nicht-röntgenologischer (nr)-axSpA.17 Die starke Wirksamkeit, gemessen am ASAS40-Ansprecheng, zeigte sich bereits in Woche 2 in einer Verbesserung der Rückenschmerzen und morgendlichen Rückensteifigkeit.12,18,19 Ein hoher ASDAS, führte Prof. Rudwaleit aus, korreliere mit der röntgenologischen Progression. Er verwies unter anderem auf Ergebnisse der OASIS-Studieh, in der Patient:innen mit r-axSpA bis zu 12 Jahre nachbeobachtet wurden.20 Bei jenen Patient:innen, die zu Studienstart eine hohe Krankheitsaktivität (ASDAS > 3,5) hatten, war die durchschnittliche Progression röntgenologisch nachweisbarer Strukturschädigungen der Wirbelsäule mehr als viermal so hoch wie bei jenen mit einem ASDAS < 1,3.i,7 Eine weitere Auswertung aus dem SCQM-Registerj zeige deutlich, dass die klinische Remission mit dem geringsten Progressionsrisiko assoziiert wird, fügte Prof. Rudwaleit hinzu.21

Ixekizumab hat in Studien eine starke Hemmung der Progression demonstriert: 9 von 10 Patient:innen mit r-axSpA hatten nach 2 Jahren unter Ixekizumab keine oder nur eine minimale Progression röntgenologisch nachweisbarer Strukturschädigungen in der Wirbelsäule, definiert als mSASSSk < 2 gegenüber dem Ausgangswert. Bei 93 % der Patient:innen bildeten sich keine neuen Syndesmophyten.22 Zugleich gebe es mittlerweile umfassende Daten, die das gute Verträglichkeitsprofil von Ixekizumab bestätigten, so Prof. Rudwaleit.17

Abschließend widmete er sich der Frage, welche Faktoren das Therapieansprechen beeinflussten. Ein Faktor seien die Entzündungsparameter: So habe eine Auswertung der Ixekizumab-Zulassungsstudien COAST-V und COAST-W ergeben, dass das Therapieansprechen in Woche 16 bei C-reaktiven Protein (CRP) > 5 mg/l besser war als bei niedrigeren Entzündungswerten. Doch auch soziale Umstände dürften nicht außer Acht gelassen werden.23 Auch Arbeitslosigkeit, psychische Probleme oder Komorbiditäten würden mit einem geringeren Therapieansprechen in Zusammenhang gebracht.24 Es gebe noch einige offene Fragen bei der Therapie der axSpA, so Prof. Rudwaleit, zum Beispiel den genauen Zusammenhang zwischen Entzündungsaktivität und Progression.

Spondyloarthritiden: Zukunft in Diagnose und Therapie

Weiteren offenen Fragen bei der Therapie der Spondyloarthritiden widmete sich Prof. Dr. Denis Poddubnyy in einem weiten Blick auf die Zukunft bei Diagnose und Behandlung. Neue diagnostische Laborverfahren ermöglichten es zum Beispiel, krankheitsspezifische Zellen aus Blut oder anderen Körperflüssigkeiten zu isolieren.25 Zudem werde zunehmend der Einsatz von Künstlicher Intelligenz (KI) bei der Diagnose erprobt. Prof. Poddubnyy stellte eine Studie vor, die an mehreren deutschen Kliniken durchgeführt wurde. Darin wurde ein selbstlernendes Programm auf seine Fähigkeit getestet, eine axSpA anhand von Magnetresonanztomographie (MRT)-Aufnahmen zu erkennen. Das „Machine-Learning“-Tool war dabei durchaus in der Lage, im MRT aktive entzündliche Veränderungen in den Iliosakralgelenken zu erkennen, die auf eine axSpA hinwiesen.26

Neue Daten zur Therapie der Spondyloarthritiden könnten zudem aus integrierten Analysen aus dem Real-World-Setting gewonnen werden. Als Beispiel nannte er „Social Listening“, also das Nachverfolgen bestimmter Schlüsselbegriffe im Internet, insbesondere in den sozialen Netzwerken wie Facebook, X (ehemals Twitter), Instagram, TikTok oder Youtube. Auf diese Weise wollte eine Studie herausfinden, auf welche Weise und aus welchem Grund Patient:innen mit axSpA ihre Therapie wechselten. Anhand der Online-Beiträge, auch auf speziellen Plattformen für axSpA-Patient:innen, konnte unter anderem festgestellt werden, dass der Therapiewechsel nicht immer leitlinienkonform verläuft.27

Schließlich betonte Prof. Poddubnyy, wie die Forschung weiter die Pathogenese der rheumatischen Erkrankungen ergründe und weitere zielgerichtete Therapien entwickle. Ein Augenmerk liege dabei auf der Kontrolle verschiedener Arten von Schmerz, so seien noziplastische Schmerzen doch oftmals eine Ursache für das Nichtansprechen einer Therapie. Mittels neuer diagnostischer Laborverfahren werde auch hier der Weg geebnet, die Therapieziele bei der Behandlung der Spondyloarthritiden zu erreichen.

Fußnoten

a Taltz® (Ixekizumab), allein oder in Kombination mit Methotrexat, ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver Psoriasis-Arthritis, die unzureichend auf eine oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARD) angesprochen oder diese nicht vertragen haben.
b Axiale Spondyloarthritis: Ankylosierende Spondylitis (Röntgenologische axiale Spondyloarthritis): Taltz® (Ixekizumab) ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver röntgenologischer axialer Spondyloarthritis, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben. Nichtröntgenologische axiale Spondyloarthritis: Taltz® (Ixekizumab) ist angezeigt für die Behandlung erwachsener Patienten mit aktiver nicht-röntgenologischer axialer Spondyloarthritis mit objektiven Anzeichen einer Entzündung, nachgewiesen durch erhöhtes C-reaktives Protein und/oder Magnetresonanztomographie, die unzureichend auf nicht-steroidale Antirheumatika angesprochen haben.
c 50%ige Verbesserung nach den Kriterien des American College of Rheumatology (ACR)
d 100%ige Verbesserung gemäß Psoriasis Area and Severity Index (PASI)
e Statistische Signifikanz für Überlegenheit von Taltz® vs. Adalimumab im gleichzeitigen Erreichen von ACR50 und PASI 100 in Woche 24 (36 % vs. 28 %; p < 0,05).
f SPARCC = Spondyloarthritis Research Consortium of Canada
g 40%ige Verbesserung nach den Kriterien der Assessment of SpondyloArthritis International Society
h OASIS = Outcome in AS International Study
i Patient:innen mit ASDAS < 1,3 hatten eine durchschnittliche Progression von 0,71 Punkten nach dem mSASSS (modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score) pro 2 Jahre; Patient:innen mit ASDAS > 3,5 hatten eine durchschnittliche Progression von 3,1 Punkten nach dem mSASSS pro 2 Jahre.
j SCQM = Swiss Clinical Quality Management
k mSASSS = modified Stoke Ankylosing Spondylitis Spine Score

Quellen

  1. Gossec L et al. Ann Rheum Dis 2020; 79:700–712.
  2. Ramiro S Ann Rheum Dis 2023; 82:19–34.
  3. van der Heijde et al. Arth Res Ther 2020; 22:18 (epub).
  4. Poddubnyy D, Sieper J Akt Rheumatol 2019; 44:352–359.
  5. Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2018;77(1):3–17.
  6. Gossec L et al. J Rheumatol. 2018;45(1):6–13.
  7. Smolen JS et al. Ann Rheum Dis 2020; 79:1310–1319.
  8. Mease PJ et al. Ann Rheum Dis 2017; 76:79–87.
  9. Nash P et al. Lancet 2017; 389:2317–2327.
  10. Chandran V et al. Rheumatology 2020; 59:2774–2784.
  11. Orbai AM et al. Rheumatol Ther 2021; 8:199–217.
  12. Data on file, Eli Lilly and Company
  13. Mease PJ et al. Ann Rheum Dis. 2020;79(1):123–131.
  14. Kavanaugh A et al. Ann Rheum Dis 2019; 78:1215-1219.
  15. Behrens F et al. Clin Rheumatol 2021; 40:4943–4954.
  16. Kiltz U et al. Z Rheumatol 2019;78(Suppl. 1):3–64.
  17. Deodhar A et al. J Rheum 2023; 50:1020–1028.
  18. van der Heijde D et al. Lancet 2018; 392:2441–2451.
  19. Deodhar A et al. Lancet 2020; 395:53–64.
  20. Ramiro S et al. Ann Rheum Dis 2014; 73:1455–1461.
  21. Molnar C et al. Ann Rheum Dis 2018; 77:63–69.
  22. van der Heijde D et al. J Rheumatol 2022; 49:265–273.
  23. Maksymowych WP et al. Rheumatology 2022; 61:4324–4334.
  24. Macfarlane GJ et al. Rheumatology 2020; 59:2481–2490.
  25. Yang X et al. Nature 2022; 612:771–777.
  26. Bressem KK et al. Radiology 2022; 305(3); doi:10.1148/radiol.212526.
  27. Kahn, M et al. Ther Adv Musculoskelet Dis 2023; 15:1–9.

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