Brustkrebs in der Prämenopause – Aromatasehemmer gegen die Rückfallgefahr
Viele Frauen erkranken an Brustkrebs – manche auch schon in jungen Jahren in der Prämenopause. Oft wächst der Tumor unter Hormoneinfluss. Dann ist die Hormonantagonistische-Therapie eine wirksame Behandlungsstrategie. Eine neue Studie ergab jetzt, dass Aromatasehemmer wie Letrozol bei prämenopausalen Frauen mit ovarieller Suppression die Rückfallgefahr senken können.
Brustkrebs betrifft viele Frauen in Deutschland und ist bei ihnen die häufigste Krebsart. Rund 70.000 Frauen erkrankten im Jahr 2018 neu an Brustkrebs2. Somit muss ungefähr eine von acht Frauen damit rechnen, im Lauf ihres Lebens an einem Mammakarzinom zu erkranken. Meist tritt Brustkrebs erst in höherem Lebensalter auf. Mehr als die Hälfte aller Frauen sind älter als 60 Jahre3, wenn Ärztinnen und Ärzte diese Krebsart diagnostizieren. Aber es gibt auch jüngere Frauen mit einem Mammakarzinom. Etwa drei von zehn Frauen sind jünger als 55 Jahre3, wenn sie die Diagnose Brustkrebs erhalten. Manche von ihnen befinden sich noch in der Prämenopause, was auch für die Wahl der richtigen Krebsbehandlung eine Rolle spielt.
Behandlungen bei Brustkrebs – Hormonantagonistische Therapie als wichtige Säule
Bei Brustkrebs gibt es verschiedene Behandlungsstrategien. Welche zum Einsatz kommen, hängt von der Art, Größe, Ausdehnung und Aggressivität des bösartigen Tumors in der Brust ab. Seit vielen Jahren wenden Ärztinnen und Ärzte die Operation, Chemotherapie, Immuntherapie, (Anti)Hormontherapie und die perkutane Strahlentherapie an, um den Krebs in der Brust zu bekämpfen. Meist kombinieren sie mehrere Behandlungen miteinander, um die Wirksamkeit zu erhöhen.
Die Wahl der Behandlung hängt aber auch davon ab, ob und welche besonderen Merkmale die Brustkrebszellen besitzen. Viele Frauen haben einen hormonempfindlichen Brustkrebs, der unter dem Einfluss von Östrogenen und Progesteron wächst. Die Krebszellen besitzen Rezeptoren für diese Hormone auf ihren Oberflächen. Diesen Patientinnen hilft die (Anti-) Hormontherapie, die äußerst wirksam und im Vergleich zu einer Chemotherapie weniger belastend ist. Die Medikamente unterdrücken die Hormonproduktion beziehungsweise besetzen die Rezeptoren für die weiblichen Geschlechtshormone und unterdrücken so ihre Wirkung. So können sich die Krebszellen nicht mehr teilen und vermehren.
Es gibt mehrere Substanzklassen:
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Aromatasehemmer (Aromataseinhibitoren, AI): Sie haben einen festen Stellenwert in der Therapie des frühen und metastasierten Mammakarzinoms. Aromataseinhibitoren sind Letrozol, Anastrozol und Exemestan. Sie blockieren die Östrogenproduktion im Muskel- und Fettgewebe, nicht aber in den Eierstöcken. Die nichtsteroidalen Aromataseinhibitoren Anastrozol und Letrozol binden kompetitiv an den Hämanteil der Aromatase, während der steroidale AI Exemestan das Enzym irreversibel inaktiviert.
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Tamoxifen – ein selektiver Östrogen-Rezeptor-Modulator (SERM)
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Fulvestrant – ein selektiver Östrogen-Rezeptor-Downregulator (SERD)
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GnRH-Agonisten zur ovariellen Suppression (z. B. Goserelin, Leuporelin, Triptorelin)
Aromatasehemmer in der Prämenopause senken Rückfallgefahr
Aromatasehemmer sind bei postmenopausalen Frauen wirksamer als Tamoxifen. Dies gilt jedoch nicht für Brustkrebspatientinnen in der Prämenopause ohne ovarielle Suppression. Denn die Aromataseinhibitoren unterdrücken nicht die Östrogenproduktion in den Eierstöcken. Die Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG) https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(21)00758-0/fulltext wollte jetzt in einer neuen Studie1,4 herausfinden, ob Frauen unter ovarieller Suppression von Aromataseinhibitoren profitieren können. Ergebnis: Frauen in der Prämenopause, die unter ovarieller Suppression einen Aromatasehemmer statt Tamoxifen erhalten, besitzen ein geringeres Rückfallrisiko.
Die Forschenden untersuchten in einer Metaanalyse, wie gut Aromatasehemmer im Vergleich zu Tamoxifen bei prämenopausalen Frauen mit östrogenrezeptor-positivem Brustkrebs wirkte, wenn gleichzeitig die Ovarialfunktion ausgeschaltet wurde.
Sie analysierten die Daten von insgesamt 7.030 prämenopausalen Frauen, die an vier randomisierten Studien (ABCSG XII, SOFT, TEXT, HOBOE) teilgenommen hatten. Alle waren an einem hormonempfindlichen Brustkrebs erkrankt. Nach der OP erhielten die Brustkrebspatientinnen drei bis fünf Jahre lang entweder einen Aromatasehemmer (Anastrozol, Letrozol, Exemestan) oder Tamoxifen. Gleichzeitig erfolgte eine ovarielle Suppression mit GnRH-Analoga (Goserelin oder Triptorelin). Im Schnitt betrug das Follow-up acht Jahre. Die Forschenden sammelten alle Daten zu Rückfällen, einer zweiten primären Brustkrebserkrankung sowie zu den Todesursachen. Die primären Outcomes waren Rezidive (lokal, kontralateral oder Fernmetastasen), Brustkrebssterblichkeit, Tod ohne ein Rezidiv und die Gesamtsterblichkeit.
Die Ergebnisse der Metastudie im Einzelnen:
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12,6 Prozent der Patientinnen erlebten ein Rezidiv.
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5,9 Prozent der Frauen starben. Dabei war die Todesursache in 12,9 Prozent der Fälle unabhängig vom Krebs und es wurde kein Rezidiv festgestellt.
- Insgesamt lag die Rückfallrate der Frauen in der Gruppe der Aromatasehemmer auf zehn Jahre gerechnet um 21 Prozent niedriger als bei den Frauen aus der Tamoxifen-Gruppe. Als Rezidiv wurden lokale Rückfälle, Fernmetastasen und kontralaterale Mammakarzinome eingestuft.
- Das Risiko für Fernmetastasen war in der Aromatasehemmer-Gruppe um 17 Prozent reduziert.
- Der Hauptnutzen der adjuvanten Therapie lag in den ersten Jahren (0 bis 4). Der Rückgang der Rezidivrate unterschied sich den ersten fünf Jahren absolut gesehen um 3,2 Prozentpunkte (6,9 Prozent vs. 10,1 Prozent).
- Kein Unterschied ließ sich dagegen bei den Sterberaten feststellen. Ein Grund sei vermutlich der begrenzte Zeitraum des Follow-ups, vermuten die Forschenden.
Fazit: Aromatasehemmer anstelle von Tamoxifen senken bei prämenopausalen Frauen unter ovarieller Suppression das Risiko für Brustkrebsrezidive. Um den Einfluss auf Brustkrebssterblichkeit einschätzen zu können, sei jedoch ein längerer Beobachtungszeitraum nötig, erklärt das Forscherteam.
Letrozol – Aromatasehemmer bei Brustkrebs
Letrozol ist ein Wirkstoff aus der Gruppe der nicht-steroidalen Aromatasehemmer. Er besitzt antitumorale und antiproliferative Eigenschaften und hemmt das östrogenabhängige Brustkrebswachstum. Die Wirkungen beruhen auf der Hemmung des Enzyms Aromatase, welches für die Umwandlung von Androgenen (Androstendion, Testosteron) in die Östrogene Estron und Estradiol verantwortlich ist. Das Enzym Aromatase kommt in verschiedenen Geweben wie Fett, Muskel und Leber, aber auch im Tumor der Brust selbst vor.
In der Regel wird Letrozol in der Behandlung von Brustkrebs bei Frauen nach der Menopause eingesetzt. Aber auch prämenopausale Frauen könnten von Aromatasehemmern wie Letrozol profitieren. Der Wirkstoff hemmt die Biosynthese der Östrogene, welche die Krebszellen zum Wachstum und zur Vermehrung anregen.
Letrozol gibt es in Form von Tabletten. Frauen nehmen sie einmal täglich zur selben Tageszeit und unabhängig von den Mahlzeiten ein. Die Nebenwirkungen sind zum Großteil auf die verminderten Östrogenspiegel zurückzuführen. Zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen gehören Hitzewallungen, Hypercholesterinämie, Müdigkeit, Schwäche und Gelenkschmerzen.
Endokrine Therapie bei Brustkrebs mit metastasiertem Mamakarzinom in der Prämenopause
Die aktualisierte S3-Leitlinie zu Brustkrebs empfiehlt, prä- und perimenopausalen Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom mit einem positiven Hormonrezeptorstatus und negativem HER2-Status außer bei sehr hohem Remissionsdruck eine endokrine Therapie, eventuell kombiniert mit einer zielgerichteten Therapie. Darüber hinaus gibt es für Frauen mit metastasiertem Mamakarzinom in der Prä- und Perimenopause noch folgende weitere Therapieempfehlungen5:
- Bei prämenopausalen Brustkrebspatientinnen sollte die endokrin-basierte Therapie mit einem CDK4/6-Inhibitor unter Ausschaltung der Ovarialfunktion und in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder mit Fulvestrant erfolgen – je nach vorheriger Krebstherapie.
- Die Ausschaltung der Ovarialfunktion (GnRH-Analoga, Ovarektomie) lässt sich bei prämenopausalen Patientinnen in Kombination mit Tamoxifen durchführen, wenn die Therapie mit Tamoxifen vor mehr als zwölf Monaten beendet wurde.
- Bei sequenziellen endokrinen Therapien sollten Ärztinnen und Ärzte die verschiedenen endokrinen Substanzen abhängig von den vorausgegangenen Therapien, vom Ansprechen sowie von den Charakteristika des Tumors und der Patientin auswählen.
- Die Therapie lässt sich unter Beibehaltung der ovariellen Suppression in Analogie zu der Behandlung postmenopausaler Patientinnen durchführen. In Kombination mit einem GnRH-Analogon gibt es in Abhängigkeit von der Vortherapie folgende therapeutische Möglichkeiten: Aromatasehemmer, Fulvestrant oder Tamoxifen.
- Eine rein endokrine Monotherapie ist nicht indiziert bei Brustkrebspatientinnen, bei denen eine schnelle Remission des Tumors notwendig ist, um ausgeprägte Beschwerden des betroffenen Organs zu verhindern.
Eine Kombination aus endokriner Therapie und Chemotherapie ist nicht empfohlen. Sie kann zwar die Remissionsraten steigern, führt aber auch zu einer vermehrten Toxizität, ohne das progressionsfreie Intervall oder des Gesamtüberleben zu verlängern.
- Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Aromatase inhibitors versus tamoxifen in premenopausal women with oestrogen receptor-positive early-stage breast cancer treated with ovarian suppression: a patient-level meta-analysis of 7030 women from four randomised trials. Lancet Oncol 2022; https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00758-0 (Abruf: 14.6.2022)
- Zentrum für Krebsregisterdaten, Robert Koch-Institut (RKI), https://www.krebsdaten.de/Krebs/DE/Content/Krebsarten/Brustkrebs/brustkrebs_node.html (Abruf: 13.6.2022)
- Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWIG), https://www.gesundheitsinformation.de/brustkrebs.html (Abruf: 13.6.2022)
- Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Aromatase inhibitors versus tamoxifen in premenopausal women with oestrogen receptor-positive early-stage breast cancer treated with ovarian suppression: a patient-level meta-analysis of 7030 women from four randomised trials. Lancet Oncol 2022; https://doi.org/10.1016/S1470-2045(21)00758-0 (Abruf: 14.6.2022)
- Bublak, Robert Brustkrebs in der Prämenopause: Aromatasehemmer unter ovarieller Suppression, https://www.springermedizin.de/brustkrebs-in-der-praemenopause-aromatasehemmer-unter-ovarieller/22837658 (Abruf: 14.6.2022)
- Interdisziplinäre S3-Leitlinie für die Früherkennung, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Mammakarzinoms, Version 4.4, Stand: Juni 2021, https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-045OLl_S3_Mammakarzinom_2021-07.pdf (Abruf: 13.6.2022)