Preiswürdige Krebsforschung

Meist sind es mehrere Mutationen im Zell-Erbgut, die der Entstehung einer Krebszelle vorausgehen. Besonders häufig entstehen solche genetischen Veränderungen, wenn die Reparaturmechanismen der DNA defekt sind; diese tragen normalerweise dafür Sorge, dass Fehler, die beim Kopieren des Erbguts durch Bestrahlung oder durch Gifte auftreten, sofort korrigiert werden.

Meist sind es mehrere Mutationen im Zell-Erbgut, die der Entstehung einer Krebszelle vorausgehen. Besonders häufig entstehen solche genetischen Veränderungen, wenn die Reparaturmechanismen der DNA defekt sind; diese tragen normalerweise dafür Sorge, dass Fehler, die beim Kopieren des Erbguts durch Bestrahlung oder durch Gifte auftreten, sofort korrigiert werden. Zwei Forschungsarbeiten, die sich auf ganz unterschiedliche Weise mit defekten DNA-Reparaturproteinen, der dadurch entstehenden Instabilität des Erbguts und dem Zusammenhang mit Krebsleiden beschäftigen, wurden nun mit dem Theodor-Frerichs-Preis der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) ausgezeichnet. Als höchste wissenschaftliche Auszeichnung der Fachgesellschaft ist der Preis mit 30.000 Euro dotiert.

Die erste Arbeit wurde von Dr. med. Ron Daniel Jachimowicz eingereicht, der die zugrundeliegenden Experimente noch im Labor von Prof. Dr. H. Christian Reinhardt an der Klinik I für Innere Medizin in Köln durchführte. Mittlerweile leitet Jachimowicz eine eigene Forschungsgruppe am Max-Planck-Institut für Biologie des Alterns in Köln und ist weiterhin als Arzt in der Klinik I für Innere Medizin an der Uniklinik Köln tätig. Im Rahmen seiner Forschungsarbeit ist es ihm gemeinsam mit Kollegen gelungen, ein Protein zu identifizieren, das bei der Reparatur von DNASchäden eine wichtige Rolle spielt. Der Verlust von UBQLN4, so der Name des Proteins und des dazugehörigen Gens, führt zu einer verzögerten Reparatur von so genannten DNA-Doppelstrangbrüchen, einer bestimmten Art der Erbgutschädigung. Bei zwei Familien mit einem erblichen Genominstabilitätssyndrom fanden die Forscher Mutationen im UBQLN4-Gen, mit der Folge schwerer Entwicklungsverzögerungen und Beeinträchtigungen bei betroffenen Kindern.

Prof. Floege (li.) überreicht Dr. med. Ron Daniel Jachimowicz (re.) die Urkunde

Die DNA-Reparatur ist jedoch ein exakt orchestrierter Prozess – und auch ein Zuviel an UBQLN4 kann, wie Jachimowicz und seine Kollegen herausfanden,schädliche Folgen haben. Offenbar werden Doppelstrangbrüche unter dem Einfluss besonders hoher UBQLN4-Aktivität zwar schnell, aber oft fehlerhaft repariert, sodass sich Mutationen anhäufen. Bei Zellen verschiedener Krebstypen fand der Preisträger eine deutliche Korrelation zwischen der UBQLN4-Aktivität und der Aggressivität des Tumors: Eine hohe Expression des neu entdeckten Reparaturproteins ging mit einer geringeren Überlebenszeit der Patienten einher, machte die Tumorzellen aber bei in vitro–Versuchen zugleich empfindlicher gegenüber einer Behandlung mit so genannten PARP-Inhibitoren. „Aus diesen Forschungsergebnissen könnten sich neue diagnostische und therapeutische Optionen bei der Krebsbehandlung ergeben“, sagt Prof. Dr. med. Jürgen Floege, Direktor der Klinik für Nieren- und Hochdruckkrankheiten an der Uniklinik Aachen und Vorsitzender der DGIM 2019/2020.

Pilotstudie zur Anwendung künstlicher Intelligenz in der Tumordiagnostik

Auch die zweite prämierte Arbeit befasst sich mit der genetischen Instabilität, die Tumorzellen häufig aufweisen. Eingereicht wurde sie von Dr. med. Jakob Nikolas Kather, der eine Arbeitsgruppe an der Medizinischen Klinik III der Uniklinik RWTH Aachen leitet. In seiner Pilotstudie zur Anwendung künstlicher Intelligenz in der Tumordiagnostik untersuchte Kather, inwieweit sich eine sogenannte Mikrosatelliten-Instabilität auch ohne aufwändige genetische Untersuchung, allein aufgrund histologischer Präparate feststellen lässt. Bei einer solchen Mikrosatelliten-Instabilität kommt es zu Längenveränderungen innerhalb kurzer, repetitiver DNA-Sequenzen als Folge defekter DNA-Reparatur.

Hierfür trainierte er ein auf Deep Learning basierendes KISystem darauf, Tumorproben mit Mikrosatelliten-Instabilität von solchen ohne dieses Merkmal zu unterscheiden. Für seine Studie verwendete Kather Proben von Tumoren des Magen-Darm-Traktes – denn bei diesen Krebsarten entscheidet das Vorhandensein einer Mikrosatelliten-Instabilität in besonderem Maße darüber, ob die betreffenden Patienten von einer Immuntherapie profitieren. Die genetische Untersuchung auf diesen Tumormarker ist jedoch aufwändig und wird außerhalb spezialisierter Zentren nicht immer vorgenommen. Für die von Kather entwickelte KI-Anwendung werden dagegen ausschließlich Gewebeproben benötigt, die für die histologische Untersuchung ohnehin angefertigt werden. Mit der Methode verknüpft sich daher die Hoffnung, Patienten mit gastrointestinalen Tumoren künftig besser und zielgerichteter behandeln zu können. „In seiner Arbeit zeigt Dr. Kather auf beeindruckende Weise, wie die Zukunftstechnologie des Deep Learning auch für diese spezielle Fragestellung der Krebsdiagnostik eingesetzt werden kann“, so Floege. Sollten sich die Ergebnisse der Pilotstudie in der klinischen Praxis bestätigen, stünde eine einfache und kostengünstige Methode zur Verfügung, um mehr Menschen zu einer individualisierten Therapie zu verhelfen.

Auch Dr. med. Jakob Nikolas Kather (re.) freut sich über den Theodor-Frerichs-Preis

Namensgeber des renommierten Forschungspreises ist der Internist Friedrich Theodor von Frerichs, der dem ersten Deutschen Kongress für Innere Medizin im Jahr 1882 als Präsident vorstand. Der Preis wird für die beste zur Bewerbung eingereichte Forschungsarbeit vergeben, die im deutschsprachigen Raum auf dem Gebiet der Inneren Medizin veröffentlicht wurde. Die Arbeit soll möglichst klinisch-experimentell sein. „Diesem Anspruch werden die beiden ausgewählten Arbeiten von Kather und Jachimowicz in höchstem Maße gerecht“, sagt Floege. Das Niveau der eingereichten Arbeiten sei insgesamt sehr hoch gewesen – ein erfreuliches Ergebnis angesichts der Tatsache, dass es immer schwieriger werde, junge Ärztinnen und Ärzte auch für die Forschung zu begeistern. „Selbst in diesem starken Feld ragten die beiden in den hochrangigen Zeitschriften Cell und Nature Medicine publizierten Arbeiten heraus“, sagt Floege. Angesichts der exakt gleichen Punktzahl, die die Studien von der Jury zugesprochen bekommen hätten, sei es eine faire Lösung gewesen, den Preis zu teilen.

Literatur

Ron D. Jachimowicz et al (2019) UBQLN4 Represses Homologous Recombination and Is Overexpressed in Aggressive Tumors. Cell 176:505–519
Jakob Nikolas Kather et al (2019) Deep learning can predict microsatellite instability directly from histology in gastrointestinal cancer. Nature Medicine 25:1054–1056