DGIM vergibt Stipendien an junge Forschende

Ideale Voraussetzungen für wissenschaftliches Arbeiten schaffen und dabei herausragende Forschungsprojekte fördern – das ist ein wichtiges Anliegen der DGIM.

Dr. Kerstin Piayda, Gießen: Kathetergestützte Therapiestrategien bei Patienten mit Vorhofflimmern und hochgradiger Mitralklappeninsuffizienz

Vorhofflimmern (VHF) und Mitralklappeninsuffizienz (MI) sind weitverbreitete Krankheitsbilder, deren komplexe Interaktion nicht ausreichend verstanden ist.
Die Pulmonalvenenisolation (PVI) ist eine effektive, potentiell kurative Therapie bei VHF. Die interventionelle Reparatur der MI (M-TEER) ist eine etablierte Behandlungsoption für ältere oder nicht-operable Patienten. Der Einfluss einer PVI auf die Symptomatik, Prognose und weitere Entwicklung der MI sowie die Auswirkung der M-TEER auf selbige Endpunkte und das VHF sind trotz hoher Eingriffszahlen und der bekannten Wechselbeziehung bisher nicht untersucht.
Daher randomisiert diese Studie im Rahmen des ACSP-Stipendiums Patienten, die an VHF und einer behandlungsbedürftigen MI leiden und nach Heart-Team-Beschluss als nicht-operabel gelten, bezüglich der Behandlungssequenz (PVI und folgend M-TEER oder vice versa). Der primäre Endpunkt setzt sich aus Gesamtmortalität und Rehospitalisierung aufgrund einer Herzinsuffizienz oder eines VHF-Rezidivs zusammen. Sekundäre Endpunkte beinhalten u. a. Lebensqualität, Biomarker- und echokardiographische Analysen.
Daneben werden die Behandlungspfade auch ökonomisch evaluiert und es wird in einem „back-to-bench“ Ansatz ein Mausmodell mit mechanisch induzierter MI und VHF etabliert, um das pathophysiologische Verständnis zu stärken.

Dr. Erik Thiele Orberg, München: Microbiome-based Modulation of Response and Resistance to BiTE Immunotherapy in Aggressive B-Cell Neoplasias

Neue Immuntherapien, die T-Zellen aktivieren, revolutionieren die Behandlung von Krebs. Aktuelle Fortschritte in der Erforschung des menschlichen Mikrobioms unterstreichen dessen bedeutenden Einfluss auf die Wirksamkeit von Immuntherapien. Ein Ungleichgewicht im Darmmikrobiom ist mit Toxizitäten sowie Resistenzen bei Immuntherapien assoziiert, was zeigt, wie wichtig es ist, die dynamischen Veränderungen des Mikrobioms vor und während der Krebstherapie zu verstehen.
Mit dem ACSP-Stipendium wird gezielt die Verbindung zwischen dem Darmmikrobiom und der Wirksamkeit von BiTEs (bispecific T cell engagers) untersucht. BiTEs sind eine neu zugelassene Wirkstoffklasse von Antikörpern, die sowohl an Krebs- als auch an T-Zellen binden und dadurch anti-tumorale Immunantworten auslösen können.
Die Hypothese lautet, dass mikrobielle Stoffwechselprodukte (Metabolite) BiTE- spezifische Immunantworten beeinflussen und damit die Wirksamkeit, Resistenz und immunbedingte Nebenwirkungen beeinflussen können. Mithilfe einer prospektiven, longitudinalen, multizentrischen Kohorte von Patienten mit aggressiven B- oder Plasmazell-Lymphomen sollen Mikrobiom-Signaturen anhand von Metagenomik und Metabolomik charakterisiert und diese mit immunologischen Profilen (FACS, scRNAseq) korreliert werden.
Das Forschungsprojekt hat langfristig zum Ziel, neue Biomarker zu identifizieren und die Entwicklung Mikrobiom-basierter Therapien zur Verbesserung der Wirksamkeit von Immuntherapien zu unterstützen.

Dr. Dr. Reka Haraszti, Tübingen: Wirkmechanismus der gegen RAN/AURKA/WAPAL/ KIF15 gerichtete siRNAs in GvHD

Die allogene Stammzelltransplantation ist die einzige kurative Option für viele Leukämien und Lymphome mit dem Wirkmechanismus graftversus-leukemia (GvL). Die schwerwiegende Komplikation graft-versus-host-disease (GvHD) weist jedoch immer noch eine hohe Mortalität auf oder beeinträchtigt die Lebensqualität sehr. Eine Präzisionstherapie gegen GvHD, die GvL-Effekte nicht beeinträchtigt, existiert momentan noch nicht, stellt aber einen großen klinischen Bedarf dar.
Wir benutzen eine neue Präzisionstherapiemodalität, siRNAs, um spezifisch gegen GvHD zu wirken und die GvL-Effekte der allogenen T-Zellen beizubehalten. Wir haben zwei siRNA Kombinationen identifiziert, die jeweils RAN, WAPAL und AURKA sowie RAN, WAPAL und KIF15 hemmen und die in vitro eine beispiellose Spezifizität und Potenz gegen GvHD zeigen. Die GvL-Effekte und die generelle T-Zell-Proliferation sind nicht beeinträchtigt.
In diesem CSP-Projekt streben wir an, den Wirkmechanismus und die spezifischen Signalwege hinter den siRNA-Therapien zu identifizieren. Dazu planen wir RNASeq in In-vitro-GvHD-Modellen anzuwenden. Zudem möchten wir Resistenzmechanismen gegen unseren siRNA-Ansatz identifizieren. Darüber hinaus werden wir die Transkriptome von Spender-T-Zellen vor und nach Stammzelltransplantation bestimmen, um eine mögliche Ansprechrate auf die siRNA-Therapie vorhersagen zu können.

Dr. Konrad Hoeft, Aachen: Analyse der Heterogenität und Funktion mononukleärer Phagozyten im akutem Nierenversagen

Das akute Nierenversagen (AKI) ist eine der häufigsten Komplikationen von hospitalisierten Patientinnen und Patienten. Monozyten, Makrophagen und dendritische Zellen, übergreifend auch als renale mononukleäre Phagozyten (rMP) bezeichnet, spielen dabei eine Schlüsselrolle in der Pathogenese des AKI und können abhängig vom Zeitpunkt und Subpopulation entweder eine Reparatur oder den Übergang in eine chronische Niereninsuffizienz kontrollieren. Aufgrund der ausgeprägten Heterogenität und Plastizität von rMP ist die Funktion der verschiedenen rMP-Subpopulationen nach AKI jedoch nur unzureichend verstanden.
Ziel dieses CSP-Projektes ist es die daher, Heterogenität und Funktion von rMP im AKI zu analysieren. Mittels Einzel-Zell-RNASequenzierung und räumlichen Transkriptom-Analysen soll in einem AKI-Mausmodell zunächst die Heterogenität, Plastizität und Lokalisation von rMP-Populationen nach AKI abgebildet werden.
Dann soll die Rolle von einzelnen rMP-Populationen in vitro mittels CRISPR-Genmodulation und schließlich in vivo in einem AKI-Mausmodell validiert werden.
Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist es, neue Signalwege zu identifizieren, über die rMP-Populationen einen fibrotischen Gewebeumbau nach AKI induzieren, und so langfristig neue therapeutische Ansatzpunkte für das AKI zu entwickeln.

Dr. Jakob Vielhauer, München: Die Bedeutung der sauren Sphingomyelinase (SMPD1) in Immunzellen für die Immunantwort und den Schweregrad der akuten und chronischen Pankreatitis

Die akute Pankreatitis stellt den häufigsten Grund einer Hospitalisierung in der Gastroenterologie dar.
Pathophysiologisch erfolgt eine vorzeitige intrazelluläre Aktivierung von Proteasen, intrapankreatische Zellnekrose und konsekutive Entzündungsreaktion. Auf zellulärer Ebene wird die Entzündung besonders von Subpopulationen der T-Zellen und Makrophagen getragen, wobei parallel eine antiund proinflammatorische Antwort erfolgt.
Eine Fehlregulation führt zu einer überschießenden Immunantwort. Eine Therapie zur Unterdrückung der fehlgeleiteten Immunantwort und Beeinflussung des Schweregrades der Pankreatitis existiert derzeit nicht.
Sphingolipide besitzen neben ihrer Funktion als integraler Bestandteil der eukaryoten Zellmembran auch eine zentrale Rolle in der Steuerung unterschiedlicher zellulärer Effektormechanismen, beispielsweise der T-Zell-Aktivierung und Immunzellinfiltration. In Vorarbeiten konnte bereits gezeigt werden, dass das Schlüsselenzym des Sphingolipid-Mechanismus (SMPD1) eine Rolle in verschiedenen pankreatischen Erkrankungen spielt, wenn auch bisher die funktionelle Rolle unklar bleibt.
Ziel dieses Clinician Scientist Programms ist, die Bedeutung von SMPD1 für die Pankreatitis zu charakterisieren. Neben dem Verständnis der räumlich-zeitlichen Verteilung SMPD1-positiver Zellen während der Pankreatitis soll die funktionelle Rolle von SMPD1 in T-Zellen und Makrophagen untersucht werden.