Kernpunkte:
- Bei der Therapiewahl für CLL-Patient:innen spielen heute tumorgenetische Risikomerkmale und deren (wiederholte) Testung vor Beginn einer Erstlinien- bzw. einer Rezidivtherapie eine zentrale Rolle.
- Die Mehrheit der CLL-Patient:innen weist mindestens einen von vier therapeutisch relevanten Risikofaktoren auf.
- Für den Zweitgenerations-Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor Acalabrutinib ist eine starke PFS-Wirksamkeit über alle Risikogruppen hinweg – auch für Hoch- und Höchstrisikopatient:innen – belegt.
- Aufgrund seiner guten Verträglichkeit ist Acalabrutinib für eine Dauertherapie geeignet.
Bei einer 66-jährigen Frau wird im März 2019 die Diagnose einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) im Stadium Binet A gestellt. Diese bleibt zunächst unbehandelt, bis es im Oktober 2020 zu einem deutlichen Leistungsabfall der Patientin kommt. Die Laborkontrolle ergibt einen Hb-Wert von 9,3 g/dl und eine Thrombozytenzahl von 78 / nl.
Frage: Das Vorliegen welcher genetischen Risikofaktoren ist mittels molekularer Zytogenetik vor Einleitung einer Therapie zu prüfen?
Antwort:
Die seit September 2020 gültige Version der Onkopedia-Leitlinie zur CLL empfiehlt vor Einleitung einer Therapie die Durchführung einer molekularen Zytogenetik bezüglich folgender vier Risikomerkmale:1
Das Vorgehen in der klinischen Praxis erläutert der Leitlinien-Erstautor Prof. Clemens Wendtner (München) hier im Kurzinterview.
Der zytogenetische Befund lautet:
Frage: Ist die Patientin als Hochrisiko-Patientin einzustufen?
Antwort:
Ja, da bereits das Vorliegen eines dieser vier Risikomerkmale – in diesem Fall der unmutierte IGHV-Status – eine prognostische Hochrisiko-Situation darstellt, mit der eine niedrigere Ansprechrate und ein kürzeres progressionsfreies Überleben sowie Gesamtüberleben nach Chemoimmuntherapie assoziiert sind.1
Befundzusammenfassung:
Frage: Welche therapeutische Relevanz hat die Einstufung als Hochrisiko-Patientin?
Antwort:
„Patient:innen mit diesen Risikofaktoren sollten heute keine Chemoimmuntherapie mehr bekommen, sondern zielgerichteten Therapien zugeführt werden, also einer Therapie mit einem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) mit oder ohne Anti-CD20-Antikörper oder einer Therapie mit dem BCL-2-Inhibitor Venetoclax plus dem Anti-CD-20-Antikörper Obinutuzumab“, so Prof. Wendtner im Interview.
Mit dem Einzug der zielgerichteten Therapien haben molekulare Biomarker eine zentrale Bedeutung für das CLL-Behandlungsmanagement erlangt, was auch in ihrer übergeordneten Stellung in den Therapiestrukturen der aktuellen Leitlinien sowohl für die Erstlinie als auch bei Rezidiv/Refraktärität zum Ausdruck kommt.1,2 Der Grund dafür ist die profunde Evidenz, mit der zum einen die Häufigkeit dieser Risikofaktoren belegt ist und zum anderen ihre prognostische Aussagekraft bezüglich des verkürzten Überlebens bzw. der verminderten Wirksamkeit unter einer Chemoimmuntherapie.3-10
Abb. 1: Aktuelle Leitlinienempfehlungen zur Biomarker-Diagnostik bei CLL-Patient:innen bei Erstdiagnose und Therapiebeginn.1,2,11-13
Abb. 2: Die Mehrheit der CLL-Patient:innen weist bei Diagnose genetische Hochrisiko-Merkmale auf (adaptiert nach: siehe Legende).
*Die Balken beschreiben die Bereiche der Inzidenzraten der ausgewählten genetischen Hochrisiko-Merkmale.
Abb. 3: Patient:innen mit genetischen Hochrisiko-Merkmalen haben schlechtere Therapieergebnisse (überwiegend mit CIT behandelt).14
CIT = Chemoimmuntherapie; NE = Nicht evaluierbar; NR = Nicht erreicht, OS = Gesamtüberleben; RTK = Rezeptor-Tyrosinkinase; TN = Behandlungsnaiv
*Unter den Patient:innen, die in die Mayo-Kohorte eingeschlossen waren (N=838), die eine Erstlinientherapie erhielten (N=326): Purinanalogon-basierte Chemoimmuntherapie (50%), Purinanalogon-Monotherapie oder in Kombination ohne einen monoklonalen Antikörper (1,5%), Alkylans-basierte Chemoimmuntherapie (11,3%), Alkylans-Monotherapie oder Kombination ohne einen monoklonalen Antikörper (3,4%), nur Antikörper (29,8%), RTK-Inhibitoren (2,1%), andere (1,8%)14
Für Hochrisiko-Patient:innen haben sich mit den zielgerichteten Therapien die Chancen auf gute Behandlungsergebnisse deutlich verbessert. Die Onkopedia-Leitlinie empfiehlt auch bei komorbiden Patient:innen ohne genetische Risikofaktoren vorrangig eine Therapie mit BTKi – wahlweise mit oder ohne Anti-CD20-Antikörper – oder alternativ die Kombinationstherapie mit dem BCL-2-Inhibitor Venetoclax plus Anti-CD20-AK . Die orale BTKi-Monotherapie stellt einen in Pandemie-Zeiten vorteilhaften und leitliniengerechten Standard über alle Indikationssegmente der CLL dar.1,2
Abb. 4: PFS-Kurve unter Acalabrutinib bei therapienaiven Patient:innen mit TP53-Mutation/17p-Deletion.15
„Wichtig: Wenn es zu einem Rezidiv trotz dieser sehr effektiven Therapien kommt, sollten diese molekulargenetischen Faktoren erneut bestimmt werden“, so Prof. Wendtner. Aufgrund der Möglichkeit einer klonalen Evolution können sich die Marker im zeitlichen Verlauf verändern. Lediglich der IGHV-Status bleibt unverändert und bedarf keiner wiederholten Überprüfung.
Mit Acalabrutinib (Calquence®) steht in der Nachfolge von Ibrutinib, dem ersten Substanzklassenvertreter, ein BTKi mit erhöhter Selektivität und optimiertem Nebenwirkungsprofil zur Verfügung.1,16 In den zulassungsrelevanten Phase-III-Studien profitierten sowohl therapienaive Patient:innen (ELEVATE TN15) als auch Patient:innen mit refraktärer/rezidivierter CLL (ASCEND17) über alle vordefinierten Subgruppen hinweg durch ein deutlich verlängertes PFS gegenüber der jeweiligen Vergleichstherapie.
Acalabrutinib hat sich hierzulande bereits im ersten Jahr nach seiner EMA-Zulassung im November 2020 als ein neuer Therapiestandard bei therapienaiven und vorbehandelten Patient:innen mit CLL etabliert. „Insgesamt kann man zusammenfassen, dass Acalabrutinib eine sehr effektive Therapie ist, und die schließt eben auch CLL-Patient:innen mit Hochrisiko und Höchstrisiko ein“, so Prof. Wendtner.
