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BTKi-Therapie der CLL: deutlicher Fortschritt in der Verträglichkeit

Hochwirksame BTK-Inhibitoren sind fester Bestandteil bei der Therapie der CLL. Der Therapieerfolg hängt dabei maßgeblich von der Therapieadhärenz ab. Warum Patienten die Behandlung abbrechen und weshalb der neu zugelassene BTKi der 2. Generation dieses Problem auch für Ihre Patienten deutlich reduzieren könnte, lesen Sie hier.

In den letzten Jahren wurden einige neue Präparate zur Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassen, aber insbesondere die Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) stellen eine große Bereicherung der verfügbaren Therapieoptionen dar. Die Substanzen sind hochwirksam1,2,3 und dank der oralen Applikation sehr anwenderfreundlich. Bei BTKi der 1. Generation waren die Therapieadhärenz und erhöhte Abbruchraten aufgrund von unerwünschten Ereignissen wie unter anderem Vorhofflimmern eine Herausforderung.4,5 Der neu zugelassene BTKi der 2. Generation, Acalabrutinib (Zugelassen unter dem Handelsnamen Calquence®), zeigte im Head-to-Head Vergleich mit dem BTKi der 1. Generation in Bezug auf Vorhofflimmern bessere Verträglichkeit.6 Dies kann sich positiv auf die Adhärenz auswirken, und somit das Therapieergebnis auch für Ihre Patienten optimieren.

Therapieabbrüche trotz trotz gutem Ansprechen

Zur Vorgeschichte: Mit der Einführung des BTKi der 1. Generation, Ibrutinib, stand eine wirksame Alternative zu der bisherigen Standardbehandlung, der Chemoimmuntherapie, zur Verfügung. Die Zulassungsstudien zeigten hohes Ansprechraten und eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens.7,8

Allerdings: Bei einem signifikanten Anteil der Patienten kommt es trotz gutem Ansprechen im Laufe der Zeit zu unerwünschten Ereignissen, die eine Fortführung der Therapie nicht möglich machen. Real-World-Daten ergeben Abbruchraten von 14 bis 23 % aufgrund von negativen Begleiterscheinungen.5,9,10

So zeigte eine multizentrische, retrospektive Studie mit 616 Patienten, dass nach einem medianen Follow-up von 17 Monaten 41 % der Anwender die Behandlung vorzeitig beendet hatten.5 Über
50 % der Therapieabbrüche konnten hierbei auf die für die Studienteilnehmer intolerablen Nebenwirkungen zurückgeführt werden.5

Zu ähnlichen Erkenntnissen kamen auch Hou J. et al.4 Die Autoren identifizierten die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die für einen Abbruch der Therapie verantwortlich waren:

RESONATE Studie: Dosisreduktionen wirkten sich negativ auf das PFS aus

Auch eine Dosisreduktion von Ibrutinib zur Milderung der durch die Therapie verursachten Nebenwirkungen scheint keine adäquate Option zu sein. Eine Subanalyse der Phase-III-Studie RESONATE zeigte, dass Dosisreduktionen mit einem verkürzten progressionsfreien Überleben einhergehen.11

BTKi der 2. Generation: Gutes Verträglichkeitsprofil und geringe Abbruchraten

Eine Alternative ist der seit November 2020 verfügbare BTKi Acalabrutinib (Calquence®). Das Präparat wirkt effektiv bei CLL1,3 und weist ein andersartiges Verträglichkeitsprofil auf.6

Dieser BTKi der 2. Generation konnte bereits in mehreren Studien seine Wirksamkeit unter Beweis stellen.1,3 Patienten profitierten nicht nur von einer hohen Ansprechrate, sondern auch von einem signifikant verlängerten progressionsfreien Überleben im Vergleich zur Chemoimmuntherapie.1,3

Auch das kardiotoxische Risikoprofil ist beherrschbar: Acalabrutinib zeigte in den beiden Phase-III-Studien ELEVATE-TN und ASCEND Raten an kardiovaskulären Ereignissen wie Vorhofflimmern, vergleichbar mit denen in den Vergleichsarmen.1,3  Die meisten Nebenwirkungen sind nur geringgradig ausgeprägt (Grad eins und zwei)1, wobei am häufigsten Blutungen (v.a. Kontusionen, Petechien), Kopfschmerzen und Neutropenien auftreten.1

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass vorzeitige Therapieabbrüche unter Acalabrutinib aufgrund von Nebenwirkungen selten sind.1,3

Studie untersucht Wechsel von Ibrutinib zu Acalabrutinib

Eine multizentrische Phase-I/II-Studie beschäftigte sich mit der Fragestellung, ob ein Wechsel vom BTKi der 1. Generation zu Acalabrutinib (Calquence®) nach einem Therapieabbruch aufgrund von inakzeptabler Toxizität eine mögliche Option ist.1,3

Das Ergebnis: Patienten mit rezidivierender, refraktärer CLL, die die Therapie unter Ibrutinib abbrachen, zeigten unter der Folgetherapie mit Acalabrutinib eine hohe Ansprechrate (81 %). Die Therapie mit dem BTKi der 2. Generation war zudem gut verträglich: Bei keinem Patienten musste die Dosis reduziert werden, nur 3 Patienten mussten die Therapie aufgrund von Nebenwirkungen abbrechen. Von den Nebenwirkungen, die zu einem Abbruch der vorausgegangenen Ibrutinib-Therapie geführt hatten, traten 72 % unter Acalabrutinib nicht mehr auf und 13 % zu einem geringeren Schweregrad. Nach einem Follow-up von 19 Monaten wurden noch 70 % der Patienten weiterhin mit Acalabrutinib behandelt.

Diese Ergebnisse bestätigen die mögliche Option eines Wechsels zu Acalabrutinib, falls die Therapie unter dem BTKi der 1. Generation aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen werden musste. Die begonnene BTKi-Therapie könnte demnach fortgeführt werden.

Acalabrutinib in der Onkopedia-Leitlinie

Die aktuelle Onkopedia-Leitlinie empfiehlt den Einsatz von Acalabrutinib für alle Therapiesegmente und unabhängig von genetischen Risikofaktoren. Patienten können von Acalabrutinib (Calquence®) sowohl in der Erstlinientherapie als auch in der Rezidivsituation profitieren.14

Fazit: BTKi der 2. Generation können eine wertvolle Therapieoption für Ihre Patienten sein

BTKi der 2. Generation gehören aufgrund ihrer hohen Wirksamkeit mittlerweile zum leitliniengerechten Standard bei der Behandlung der CLL. Acalabrutinib (Calquence®) zeigt neben der hohen Wirksamkeit zudem ein gutes Verträglichkeitsprofil und kann damit zu einer guten Therapieadhärenz beitragen, welche wiederum den Therapieerfolg positiv beeinflussen kann – und das von der ersten Therapielinie an.

Quellen

  1. Ghia P, Pluta A, Wach M, Lysak D, Kozak T, Simkovic M, Kaplan P, Kraychok I, Illes A, de la Serna J, Dolan S, Campbell P, Musuraca G, Jacob A, Avery E, Lee JH, Liang W, Patel P, Quah C, Jurczak W. ASCEND: Phase III, Randomized Trial of Acalabrutinib Versus Idelalisib Plus Rituximab or Bendamustine Plus Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. J Clin Oncol. 2020 Sep 1;38(25):2849-2861. doi: 10.1200/JCO.19.03355. Epub 2020 May 27. PMID: 32459600.
  2. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Ibrutinib regimens versus chemoimmunotherapy in older patients with untreated CLL. N Engl J Med. 2018;379(26):2517-2528. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1812836. doi: 10.1056/NEJMoa1812836.
  3. Sharman JP, Egyed M, Jurczak W, et al. Acalabrutinib with or without obinutuzumab versus chlorambucil and obinutuzmab for treatment-naive chronic lymphocytic leukaemia (ELEVATE TN): A randomised, controlled, phase 3 trial. Lancet. 2020;395(10232):1278-1291. Accessed Nov 24, 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30262-2.
  4. Hou J. Dose reductions and discontinuations with chronic lymphocytic leukemia (CLL) patients receiving ibrutinib in community and academic settings. 2020/12/05. https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper139951.html. Accessed Nov 24, 2020.
  5. Mato AR. Toxicities and outcomes of 616 ibrutinib-treated patients in the united states: A real-world analysis. Haematologica. 2018(5):874. http://search.ebscohost.com/login.aspx?direct=true&AuthType=ip,sso&db=edsbl&AN=RN615815067&site=eds-live&custid=ns122646.
  6. AstraZeneca: Pressemitteilung: Calquence erreicht primären Endpunkt in Head-to-Head-Studie gegen Ibrutinib bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL). 2021.
  7. Moreno C, Greil R, Demirkan F, Tedeschi A, Anz B, Larratt L, Simkovic M, Samoilova O, Novak J, Ben-Yehuda D, Strugov V, Gill D, Gribben JG, Hsu E, Lih CJ, Zhou C, Clow F, James DF, Styles L, Flinn IW. Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2019 Jan;20(1):43-56. doi: 10.1016/S1470-2045(18)30788-5. Epub 2018 Dec 3. Erratum in: Lancet Oncol. 2019 Jan;20(1):e10. PMID: 30522969.
  8. Barr PM, Robak T, Owen C, Tedeschi A, Bairey O, Bartlett NL, Burger JA, Hillmen P, Coutre S, Devereux S, Grosicki S, McCarthy H, Li J, Simpson D, Offner F, Moreno C, Zhou C, Styles L, James D, Kipps TJ, Ghia P. Sustained efficacy and detailed clinical follow-up of first-line ibrutinib treatment in older patients with chronic lymphocytic leukemia: extended phase 3 results from RESONATE-2. Haematologica. 2018 Sep;103(9):1502-1510. doi: 10.3324/haematol.2018.192328. Epub 2018 Jun 7. PMID: 29880603; PMCID: PMC6119145.
  9. Sharman, J. et al. Understanding Ibrutinib Treatment Discontinuation Patterns for Chronic Lymphocytic Leukemia. Blood 130 (2017): 4060-4060.
  10. Hampel PJ, Ding W, Call TG, et al. Rapid disease progression following discontinuation of ibrutinib in patients with chronic lymphocytic leukemia treated in routine clinical practice. Leuk Lymphoma. 2019;60(11):2712-2719. doi:10.1080/10428194.2019.1602268
  11. Morgan L. Adherence to Ibrutinib Therapy Improves Outcomes in Patients with CLL. Am Health Drug Benefits. 2015;8(Spec Issue):39.
  12. Brown J. Pooled analysis of cardiovascular events from clinical trials evaluating acalabrutinib monotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia (CLL). 2020/12/07. https://ash.confex.com/ash/2020/webprogram/Paper134797.html. Accessed Nov 24, 2020.
  13. Awan FT, Schuh A, Brown JR, et al. Acalabrutinib monotherapy in patients with chronic lymphocytic leukemia who are intolerant to ibrutinib. Blood Adv. 2019;3(9):1553-1562. doi:10.1182/bloodadvances.2018030007.
  14. Chronische lymphatische leukämie (CLL). Onkopedia Web site. https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll. Accessed Nov 24, 2020.

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