Auch wenn Ergebnisse einer randomisierten Studie noch ausstehen: Glukokortikoide scheinen das Ansprechen von Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) auf den Janus-Kinase (JAK)-Inhibitor Tofacitinib nicht zu verbessern. Sowohl für die Tofacitinib-Monotherapie als auch dessen Kombination mit Steroiden belegen Studien eine bessere Wirksamkeit im Vergleich zu Methotrexat (MTX).
Das Ziel der Behandlung von Patienten mit RA im Rahmen einer Treat-to-Target-Therapie ist die Remission. Lässt sie sich nicht erreichen, ist eine geringe Krankheitsaktivität (Low Disease Activity, LDA) akzeptabel. Da die Wirkung vieler krankheitsmodifizierender antirheumatischer Medikamente (DMARDs) erst mit einer gewissen zeitlichen Verzögerung einsetzt, erhalten Patienten bei Therapiebeginn oft zusätzlich orale Glukokortikoide, um Schmerz und Entzündung schnell zu kontrollieren. Viele rheumatologische Fachgesellschaften empfehlen ebenfalls die Kombination von DMARDs mit Glukokortikoiden. Sobald klinisch vertretbar, sollten Letztere ausgeschlichen werden.
Auch der oral einzunehmende JAK-Inhibitor Tofacitinib, der seit März letzten Jahres in Deutschland zugelassen ist, wurde in Studien von vielen Patienten in Kombination mit Glukokortikoiden eingenommen. Die klinische Prüfung erfolgte in der Dosierung von zweimal täglich 5mg und 10mg Tofacitinib in Phase II- und III-Studien mit einer Laufzeit von 24 Monaten sowie Extensionsstudien mit einer Beobachtungsdauer von bis zu 105 Monaten bei Patienten mit mäßig schwerer bis schwerer aktiver RA. Die vorliegende Post Hoc-Analyse untersuchte den Effekt der begleitenden Glukokortikoid-Einnahme auf die klinischen und radiologischen Endpunkte in sechs Phase III-Studien des ORAL-Studienprogramms. Darin eingeschlossen waren MTX-naive Patienten (ORAL Start) sowie Patienten mit inadäquatem Ansprechen auf DMARDs (ORAL Solo und ORAL Sync), MTX (ORAL Scan und ORAL Standard) oder Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-alpha-Hemmer (ORAL Step).
Eingeschlossen in die Post Hoc-Analyse wurden Patienten, die schon vor Studienbeginn Glukokortikoide erhielten und diese während der Studie in unveränderter Dosis weiter einnehmen mussten. In den Studien ORAL Start und ORAL Sync nahmen die Patienten Tofacitinib als Monotherapie ein. In den vier anderen Studien (ORAL Scan, ORAL Standard, ORAL Sync und ORAL Step) wurde der JAK-Inhibitor mit csDMARDs kombiniert. Die Daten dieser vier Kombinationsstudien wurden gepoolt.
In die Analyse gingen Daten von 4.067 Patienten ein, von denen 3.200 Tofacitinib in der Dosierung von zweimal täglich 5mg oder 10mg erhielten (39,3% als Monotherapie und 60,7% in Kombination mit csDMARDs). 186 Patienten erhielten initial eine MTX-Monotherapie und 681 Patienten Placebo. Eine begleitende Glukokortikoid-Therapie wurde bei 46,5% der Patienten in ORAL Start, 57,4% der Patienten in ORAL Solo und 58,1% der Patienten der Kombinationsstudien dokumentiert. Der mittlere Dosisbereich betrug 6,2-8,3mg, 6,4-7,0mg bzw. 6,1-6,3mg täglich.
In der ORAL Start-Studie hatten Patienten zweimal täglich 5mg bzw. 10mg Tofacitinib oder Methotrexat erhalten. Der Anteil der Patienten mit einer mindestens 20%igen, 50%igen oder 70%igen Verbesserung der Symptomatik im American College of Rheumatology-Score (ACR20-, ACR50- oder ACR70-Response) nach sechs und 24 Monaten war in allen drei Gruppen bei jenen mit und ohne gleichzeitiger Glukokortikoid-Einnahme vergleichbar. Patienten der MTX-Gruppe sprachen bei gleichzeitiger Einnahme von Glukokortikoiden numerisch zwar etwas häufiger an als Patienten ohne Glukokortikoid-Einnahme. Unter beiden Tofacitinib-Dosierungen waren die höheren Ansprechraten im Vergleich zum MTX-Arm jedoch unabhängig davon. Der Anteil der Patienten, die nach 24-monatiger Therapie das Ziel der LDA oder eine Remissionen erreicht hatten, war ebenfalls unabhängig von einer begleitenden Glukokortikoid-Therapie. Auch diesbezüglich war Tofacitinib MTX signifikant überlegen (p<0,05). Die anderen fünf Studien lassen ebenfalls keinen Zusatznutzen der Glukokortikoid-Therapie erkennen. Tendenziell zeigten nicht mit Glukokortikoiden behandelte Patienten hinsichtlich ACR-Ansprechen, LDA/Remission und Schmerzen sogar stärkere Verbesserungen.
Ein günstiger Einfluss der Glukokortikoide auf die radiologische Progression war bei den mit Tofacitinib behandelten Patienten der ORAL Start-Studie ebenfalls nicht feststellbar. Lediglich im MTX-Arm zeichnete sich im Trend ein Nutzen der Glukokortikoid-Einnahme ab. Gleiches gilt für Patienten der vier Kombinationsstudien, die csDMARDs plus Placebo erhalten hatten. Dies stimmt mit Daten anderer Studien überein, denen zufolge csDMARDs in Kombination mit Glukokortikoiden bei Patienten mit früher RA eine schnellere und länger anhaltende Krankheitskontrolle bewirken als csDMARDs allein. Dass der Unterschied in der vorliegenden Analyse nicht signifikant ist, könnte an den zu geringen Patientenzahlen liegen. Was den Nutzen der Kombination von Glukokortikoiden mit biologischen DMARDs betrifft, kommen Studien zu widersprüchlichen Ergebnissen.
Das Fazit der Autoren angesichts der Ergebnisse dieser Post-Hoc-Analyse: Die gleichzeitige Behandlung mit Glukokortikoiden beeinflusst die Wirksamkeit von Tofacitinib bei MTX-naiven Patienten und Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf DMARDs oder MTX nicht. Um die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination von Tofacitinib und Glukokortikoiden zweifelsfrei beurteilen zu können, ist jedoch eine randomisierte kontrollierte Studie mit Glukokortikoid-naiven Patienten notwendig.
Quelle:
Charles-Schoeman C, van der Heijde D, Burmester GR, et al. Effect of Glucocorticoids on the Clinical and Radiographic Efficacy of Tofacitinib in Patients with Rheumatoid Arthritis: A Posthoc Analysis of Data from 6 Phase III Studies. J Rheumatol 2017 [Epub ahead of print]