Tocilizumab bewirkt nach Daten einer offenen Studie bei vielen Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) eine klinisch relevante Besserung der Fatigue. Die Knochendichte blieb im Mittel über zwei Jahre konstant.
Chronische Fatigue und Osteoporose sind häufige Begleiterscheinungen der RA.
Angaben zur Prävalenz der Fatigue bei erwachsenen RA-Patienten reichen von 42 % bis zu mehr als 80 %. Sie beeinträchtigt Patienten in ihrer Lebensqualität und bei den Aktivitäten des täglichen Lebens häufig schwer. Zu den Prädiktoren für das Auftreten von Fatigue zählen Komorbiditäten, ein schlechter funktioneller Status und eine hohe Krankheitsaktivität. Daneben sind Schmerzen, Schlafstörungen und Depressionen bei RA-Patienten mit Fatigue assoziiert.
In Bezug auf den Zusammenhang zwischen Osteoporose und RA ist das pro-inflammatorische Zytokin Interleukin (IL)-6 nicht nur in die Differenzierung von T- und B-Zellen, sondern auch in die Differenzierung von Osteoklasten aus Vorläuferzellen involviert. Dabei induziert IL-6 Knochenresorption und trägt so zur Entwicklung von Osteoporose bei.
Der zur RA-Therapie eingesetzte monoklonale Antikörper Tocilizumab bindet an den IL-6-Rezeptor und blockiert auf diese Weise den IL-6-vermittelten Signalweg. In klinischen Studien zeigte das Biologikum eine hohe klinische Wirksamkeit und ein günstiges Sicherheitsprofil. Ziel der vorliegenden israelischen Studie war es, die Auswirkungen der Langzeittherapie mit Tocilizumab (8mg/kg Körpergewicht i.v. alle vier Wochen) auf Fatigue und Knochendichte von RA-Patienten zu untersuchen.
Eingeschlossen in die von Oktober 2010 bis Juli 2014 laufende einarmige, nicht kontrollierte, offene Multicenterstudie wurden 145 Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf eine vorausgegangene Therapie mit synthetischen krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Medikamenten (sDMARDs) und/oder biologischen DMARDs (bDMARDs). Primärer Endpunkt war die Veränderung im Functional Assessment of Chronic Illness Therapy (FACIT)-Fatigue-Score zu Woche 24, 48, 72, and 96. Der Score misst anhand von 13 Fragen das Ausmaß der Fatigue bei der Verrichtung der Dinge des täglichen Lebens.
Bei den einzelnen Fragen reicht die Skala von 4 = keine Fatigue bis 0 = sehr schwere Fatigue. Der Gesamtscore liegt somit bei Werten zwischen 0 und 52. Ein Anstieg um vier Punkte gilt als klinisch relevante Verbesserung.
Sekundäre Studienendpunkte waren:
62,1 % der Patienten waren mit sDMARDs und 37,9 % mit mindestens einem bDMARD vorbehandelt. 68 % erhielten während der Studie Methotrexat. Zu Studienbeginn erhielten 48,3 % der Patienten Glukokortikoide und 18,6 % ein Bisphosphonat. 88 Patienten (60,7 %) verblieben bis zum Ende in der 96-wöchigen Studie. Häufigste Gründe für ein vorzeitiges Ausscheiden waren unzureichende Wirksamkeit von Tocilizumab (11,0 %) und Nebenwirkungen (9,0 %). Nach Therapiebeginn mit Tocilizumab stieg der durchschnittliche Wert im FACIT-Fatigue-Score kontinuierlich an, von 5,0 bei Baseline auf 6,8 und 7,3 nach 24 bzw. 96 Wochen (p<0,0001). Erreichten nach 24 Wochen 56,8 % der bis zu diesem Zeitpunkt in der Studie verbliebenen Patienten eine Verbesserung um mindestens vier Punkte, betrug der Anteil nach 96 Wochen 62,7 %. Die Knochendichte veränderte sich im Studienverlauf nicht signifikant und blieb bei den meisten Patienten stabil. Bei einigen Patienten nahm sie jedoch zu, während sie bei anderen zurückging. Hinsichtlich der klinischen Wirksamkeit ergab sich im DAS28 ein signifikanter Rückgang der Krankheitsaktivität um 2,9 und 3,3 Punkte nach 24 bzw. 96 Wochen (p<0,0001). Der Anteil der Patienten in Remission (DAS28<2,6) stieg von 30,4 % nach 24 Wochen auf 45,8% nach 96 Wochen. Etwa jeder dritte Patient erreichte am Ende ein ACR50-Ansprechen. Von einem mittleren Anstieg der Hämoglobinspiegel von 12,4 auf 13,4 g/dl profitierten insbesondere Patienten mit einer Anämie bei Baseline. Ein klinisch relevanter Rückgang der Schmerzen sowie ein Ansprechen im HAQ-DI waren bereits nach acht Wochen erkennbar. Das mittlere Körpergewicht
stieg im Verlauf von 74,7 auf 76,4 kg an, wobei 15,2 % der Studienteilnehmer im ersten Jahr mehr als 10 % ihres Körpergewichtes zunahmen. Nebenwirkungen und schwere unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Medikation entsprachen dem bekannten Sicherheitsprofil von Tocilizumab.
Die Aussagekraft offener nicht-kontrollierter Studien ist grundsätzlich limitiert. Hinzu kommt in diesem Fall eine unerwartet hohe Drop-Out-Rate, die aber unter anderem auf die lange Laufzeit von zwei Jahren zurückgeführt werden könnte. Dennoch konnte gezeigt werden, dass Tocilizumab bei vielen Patienten mit RA eine rasche
Besserung der Fatigue bewirkt – unabhängig von der Art der Vorbehandlung und des BMI bei Baseline. Auch wenn die Knochendichte im Studienverlauf im Mittel stabil blieb, sollte der Einfluss von Tocilizumab auf die Knochenumbauprozesse näher untersucht werden.
Quelle: Abu-Shakra M, Zisman D, Balbir-Gurman A et al. Effect of Tocilizumab on
Fatigue and Bone Mineral Density in Patients with Rheumatoid Arthritis. Isr Med
Assoc J 2018; 20: 239-244