Existiert in der Frühphase der entzündlichen Arthritis ein "Window of Opportunity“, um bei Patienten mit einer intensiven Therapie auch nach deren Absetzen eine dauerhafte Remission zu erzielen? Ergebnisse der DINORA-Studie zur Kombination von Infliximab mit Methotrexat weisen darauf hin.
Die frühzeitige Therapie mit krankheitsmodifizierenden antirheumatischen Medikamenten (DMARDs) kann Gelenkschäden und einen irreversiblen Funktionsverlust bei Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) begrenzen. Mit neueren Medikamenten und Therapiestrategien lässt sich bei einem Teil der Patienten eine Remission erzielen, worunter die Gelenkschäden in der Regel nicht weiter voranschreiten. Nach Absetzen der Medikation lässt sich die Remission bei der Mehrzahl der Patienten aber nicht aufrechterhalten.
In der Frühphase der RA existiert möglicherweise ein als "Window of Opportunity“ bezeichnetes Stadium, in dem Schlüsselprozesse der Pathogenese durch die Blockade der Progression mit einer DMARD-Therapie reversibel sein könnten. Hierauf deuten unter anderem Unterschiede in immunologischen Veränderungen in sehr frühen im Vergleich zu späteren Krankheitsphasen hin. Auch scheint sich durch die frühzeitige Therapie mit einem Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-Hemmer plus Methotrexat (MTX) bei einigen Patienten eine medikamentenfreie Remission erreichen zu lassen. Hierzu ist die Datenlage jedoch begrenzt, da einige Studien nicht doppelblind waren, nur sehr wenige Patienten eingeschlossen und/oder nur an einem Zentrum durchgeführt wurden.
Die an der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie DINORA (Definitive Intervention in New Onset Rheumatoid Arthritis) beteiligten Ärzte gingen davon aus, dass sich selbst mit einer in sehr frühen Krankheitsstadien begonnenen MTX-Monotherapie bei den meisten Patienten langfristig keine medikamentenfreie Remission erzielen lässt. Ziel der Studie war es deshalb zu prüfen, bei wie vielen Patienten dies mit einer Kombination aus oralem MTX plus Infliximab i.v. im Vergleich zu MTX oder Placebo möglich ist. Dazu durften die Symptome der Patienten seit nicht mehr als zwölf Wochen bestehen. Neben Patienten mit Nachweis des Rheumafaktors (RF) und/oder Antikörpern gegen citrullinierte Peptide (ACPA) schloss die Studie auch Patienten mit entzündlicher Arthritis unklarer Genese ein. Durchgeführt wurde die von den Prüf-Ärzten initiierte Studie an 14 rheumatologischen Zentren in Europa, darunter auch vier deutschen.
Die 90 eingeschlossenen Patienten wurden randomisiert im Verhältnis 2:2,1 der Behandlung mit Infliximab plus MTX, einer MTX-Monotherapie oder Placebo zugeordnet. Sechs Patienten schieden in den ersten drei Monaten aus der Studie aus. Primärer Endpunkt war die klinische Remission nach 54 Wochen. Dieses Ziel erreichten mit Infliximab/MTX behandelte Patienten mit 32 % signifikant häufiger als mit der MTX-Monotherapie behandelte Patienten mit 14 % (p<0,05). Unter Placebo ging keiner der Patienten in Remission.
Nach Beendigung der Therapie wurden Patienten ein weiteres Jahr nachbeobachtet. Bei Abschluss dieser zweiten Studienphase waren noch 24 % der mit Infliximab/MTX behandelten Patienten in Remission – gegenüber 3 % nach einer MTX-Monotherapie im ersten Jahr. Unter Infliximab/MTX konnte die Remission somit bei drei von vier Patienten aufrechterhalten werden. Nach Beendigung der MTX-Monotherapie ging die Remission dagegen bei 80 % der Patienten verloren. Das Ansprechen war unabhängig davon, ob Patienten die RA-Klassifikationskriterien des American College of Rheumatology und der European League Against Rheumatism (ACR/EULAR) erfüllten oder nicht. In Bezug auf das Auftreten von Nebenwirkungen unterschieden sich die drei Studienarme nicht signifikant.
Ein aus Sicht der Autoren enttäuschendes Ergebnis: Zwei Drittel der mit Infliximab/MTX behandelten Patienten erreichten im ersten Jahr keine Remission. Dies könnte gegen ein "Window of Opportunity" sprechen. Es wurde aber nur eine Medikamentenkombination geprüft, und Patienten können sich im Ansprechen auf die verschiedenen Biologika unterscheiden.
Die Studie liefert ermutigende Hinweise darauf, dass sich mit einer kurzzeitigen Induktionstherapie mit einem TNF-Hemmer plus MTX bei vielen Patienten mit früher Arthritis auch nach dem Absetzen der Therapie ein anhaltender klinischer Nutzen erzielen lässt. Nach Absetzen einer MTX-Monotherapie geht die Remission den Daten zufolge dagegen bei vielen Patienten verloren. In Übereinstimmung mit bereits existierenden Daten sind Spontanremissionen ein seltenes Ereignis. In dieser Studie zielte die Biologika-Therapie nur auf den TNF ab. Sie liefert aber einen eindeutigen Hinweis darauf, dass ein Window of Opportunity existiert, in dem sich die Krankheitsprozesse bei vielen Patienten umkehren lassen.
Quelle:
Stamm TA, Machold KP, Aletaha D et al. Induction of sustained remission in early inflammatory arthritis with the combination of infliximab plus methotrexate: the DINORA trial. Arthritis Res Ther 2018; 20: 174