- Rowe AA. et al. (2024). Female sex hormones exacerbate retinal neurodegeneration. bioRxiv [Preprint]. 2024 Jul 16:2024.07.11.603104.
Hormoneller Nachteil: Warum weibliche Sexualhormone die Neurodegeneration beschleunigen
Neue Studie zeigt: Weibliche Sexualhormone fördern Progression der Retinitis Pigmentosa. Die Erkenntnisse haben Auswirkungen auf geschlechtsspezifische Therapieansätze.
Personalisierte Medizin auch für Frauen
Bisher sind die Gründe, warum neurodegenerative Erkrankungen bei Frauen einen schlechteren Verlauf nehmen als bei Männern, nicht ausreichend erforscht. Daher ist es wichtig herauszufinden, welche geschlechtsspezifischen Unterschiede für Krankheitsausbruch und -verlauf eine Rolle spielen. Nur so sind eine bessere Versorgung und adäquate Behandlung weiblicher Patienten im klinischen Alltag möglich.1
Sexualhormone und Epigenetik spielen eine wichtige Rolle beim Ausprägungsgrad neurodegenerativer Erkrankungen
Geschlechtsspezifische Unterschiede hinsichtlich der Schwere der Erkrankung können das Ergebnis diverser Faktoren sein. Hierzu zählen neben den Unterschieden in der Anatomie auch die Konzentration der Sexualhormone, die unterschiedlich exprimierten Genen sowie epigenetische Unterschiede zwischen Männern und Frauen.1
Murines Mausmodell der Rho P23H Retinitis pigmentosa
Eine in der Forschungswelt bereits bekannte neurodegenerative Erkrankung ist die Retinitis Pigmentosa. Ihr liegt eine progressive und irreversible Degeneration der Photorezeptoren zugrunde. Durch das Absterben dieser wichtigen Netzhautzellen kommt es bei den Patienten zu einem massiven Sehverlust. Dieser wird von Nachtblindheit und einer Einengung des Gesichtsfeldes begleitet. In der vorliegenden Studie (DOI: ) wurde die Retinitis Pigmentosa (RP) anhand eines murinen Rho P23H Krankheitsmodells untersucht. Die autosomal dominante RP wird durch eine Prolin-Histidin-Substitution an Position 23 des Rhodopsins (Rho P23H) verursacht.1
Dünnere äußere Kernschicht (ONL) bei weiblichen Rho P23H-Mäusen im Alter von 7 Monaten
Abb. 1: histologische Abbildungen (HE-Färbung) von Netzhäuten
In der Abb. 1 sind die Netzhäute von sieben Monate alten weiblichen und männlichen Rho P23H-Mäusen dargestellt. Hier sind u.a. die geschlechtsspezifischen strukturellen Veränderungen in der Netzhaut erkennbar: Bei den weiblichen Rho P23H-Mäusen (linkes Bild) zeigt sich im Vergleich zu den männlichen Rho P23H-Mäusen (rechtes Bild) eine deutlich dünnere äußere Kernschicht (ONL).1
Schnellere Abnahme der Sehleistung bei den weiblichen Rho P23H-Mäusen
Die Forschungsgruppe führte monatlich skotopische Elektroretinographien (ERG) durch, um die Sehfunktion von weiblichen und männlichen Rho P23H-Mäusen miteinander zu vergleichen. Beide Geschlechter wiesen im Alter von sieben Monaten eine fortgeschrittene Neurodegeneration auf. Diese stimmte mit dem RP-Phänotyp überein. Im geschlechtsspezifischen Vergleich trat bei den weiblichen Mäusen ab einem Alter von zwei Monaten – nach Erreichen der Geschlechtsreife - eine deutlich schnellere ein.1
Gonadektomie vor Erreichen der Geschlechtsreife zur Unterdrückung des Einflusses der Sexualhormone auf die Retina
Um die Wirkung der steroidalen Sexualhormone auf die retinale Neurodegeneration zu untersuchen, führte die Forschungsgruppe bei den Rho P23H-Mäusen im Alter von 6 Wochen eine bilaterale Ovariektomie bzw. Orchiektomie durch. Mittels massenspektrometrischer Analyse des Serums sowie neuraler Retinaproben der Mäuse konnten die Hormonkonzentrationen mit und ohne chirurgische Manipulation bewertet werden. Bereits in der 2. postoperativen Woche wies das Serum einen verminderten Testosteron- und Progesteronspiegel auf. Auch in der konnten signifikante Veränderungen der Hormonkonzentrationen festgestellt werden.1
Bilaterale Ovariektomie erfolgreich hinsichtlich der neurodegnerativen Veränderung der Retina
Die Forschungsgruppe untersuchte die Auswirkungen des systemischen Hormonmangels auf die Sehfunktion von Rho P23H RP mittels skotopischen ERG. Die Analyse ergab keine nennenswerten Unterschiede bei den Männchen mit und ohne Hoden. Bei den weiblichen Tieren hingegen zeigte sich eine signifikant bessere Sehfunktion der Tiergruppe, die eine bilaterale Ovariektomie erhalten hatten – verglichen mit den Weibchen mit den intakten Eierstöcken.1
Fazit für die Praxis
Diese Ergebnisse geben der neue Einblicke in die Pathogenese neurodegenerativer Erkrankungen und zeigen, wie Sexualhormone den Schweregrad der Erkrankung beeinflussen können.
- Das weibliche Geschlecht stellt im untersuchten murinen Rho P23H RP-Modell einen wichtigen Risikofaktor für die Krankheitsprognose dar. Hierfür verantwortlich sind die frauenspezifischen zirkulierenden Sexualhormone.
- Die nachteilige Wirkung der weiblichen Sexualhormone war in diesem Modell spezifisch für die erkrankten Netzhautneuronen.
- Der Mangel dieser weiblichen Sexualhormone nach bilateraler Ovariektomie verbesserte den phänotypischen Effekt im Krankheitsmodell.
- Diese Erkenntnisse haben weitreichende Auswirkungen auf:
- die Gestaltung klinischer Studien
- den Einsatz von Hormontherapie bei Frauen mit bestimmten neurodegenerativen Erkrankungen