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Pankreaskarzinom als Erkrankung der Mitochondrien

Eine Gensignatur für mitochondriale Dysfunktion steht in Zusammenhang mit aggressiven Tumor-Subtypen, Therapieresistenz und niedrigen Überlebensraten.

Mitochondriale Leistungsfähigkeit und Krebsrisiko sind miteinander verknüpft

Ein Forschungsteam des Wistar Instituts, Philadelphia, hat eine neue Antwort auf die Frage gefunden, was diesen Krebs so besonders aggressiv macht. 

Vor Kurzem entdeckten sie eine Gruppe menschlicher Tumoren mit einer deutlich herabgesetzten Expression des mitochondrialen Strukturproteins Mic60, auch Mitofilin genannt. Mic60 ist als Kernkomponente für den Aufbau und die Aufrechterhaltung der inneren Membran vorbeschrieben, welche die Morphologie der Cristae, den Proteintransport, die mitochondriale DNA-Transkription sowie die Verbindung zwischen der inneren und der äußeren Mitochondrienmembran reguliert.5

Die Mic60-armen Tumoren waren folglich durch massive Funktionsverluste der Mitochondrien charakterisiert, zeigten jedoch zugleich eine erhöhte Metastasierungsbereitschaft, eine Hochregulation der Interferon (IFN)-Signalwege sowie eine verstärkte Neigung zum sog. Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP). In einem früheren Beitrag hatten wir beschrieben, wie die SASP-Signatur die Tumormikroumgebung "scharf" macht und wie sie zu Therapieresistenz und Tumorwachstum beitragen kann. 

Gensignatur für mitochondriale Fitness als potenzieller Biomarker 

"Veränderungen im Stoffwechsel sind ein wesentliches Merkmal von Krebs, aber molekulare Signaturen einer veränderten Bioenergetik, die bei der klinischen Entscheidungsfindung helfen, gibt es derzeit nicht", schreibt das Wistar-Team eingangs der aktuellen Publikation. Sie ermittelten für Mic60-arme Tumoren eine optimierte Signatur aus 11 Genen, die bei mehreren malignen Erkrankungen anders exprimiert werden als in normalem Gewebe und mit schlechten Verläufen korrelieren. 

Bei der Analyse von drei unabhängigen Patientenkohorten mit duktalem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) konnten sie die klinische Relevanz des Proteins dokumentieren: die Mic60-arme Gensignatur war mit aggressiven Tumorvarianten, lokaler Inflammation, FOLFIRINOX-Versagen und verkürztem Überleben verbunden, unabhängig von Alter, Geschlecht oder Tumorstadium.

Da Mitochondrien eine zentrale Rolle im Krebszellstoffwechsel spielen und dysfunktionale Mitochondrien während des Tumorwachstums häufig vorkommen, hoffen die Forscher, dass diese Mic60-arme Gensignatur als potenziell einfacher, leicht zugänglicher Biomarker für die Prognose des PDAC oder die Vorhersage des Ansprechens auf Therapien dienen und in der Klinik helfen könnte, Patienten mit einem höheren Risiko für eine schwere und progrediente Erkrankung zu identifizieren – nicht nur beim PDAC, sondern möglicherweise auch bei anderen Krebsarten, einschließlich des Glioblastoms.

Um dies umfassend zu etablieren, zu testen und zu validieren, sind als nächstes Untersuchungen größerer Datensätze mit umfangreichen klinischen Informationen geplant, die nicht nur auf Bauchspeicheldrüsenkrebs beschränkt sind.3,4
 

Quellen: 

  1. Pancreatic cancer survival statistics. Cancer Research UK https://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/pancreatic-cancer/survival (2015).
  2. Rahib, L., Wehner, M. R., Matrisian, L. M. & Nead, K. T. Estimated Projection of US Cancer Incidence and Death to 2040. JAMA Network Open 4, e214708 (2021).
  3. Wistar Scientists Identify Link Between Mitochondria and Pancreatic Cancer Risk. Wistar Institute https://wistar.org/news/press-releases/wistar-scientists-identify-link-between-mitochondria-and-pancreatic-cancer-risk.
  4. Kossenkov, A. V. et al. Mitochondrial fitness and cancer risk. PLOS ONE 17, e0273520 (2022).
  5. Feng, Y., Madungwe, N. B. & Bopassa, J. C. Mitochondrial inner membrane protein, Mic60/mitofilin in mammalian organ protection. J Cell Physiol 234, 3383–3393 (2019).

    letzter Zugriff auf Websites: 20.11.22