Um zu untersuchen, welche Makronährstoffmuster protektiv wirken, wurden Mäuse mit verschiedenen Diäten gefüttert. Die Forschungsgruppe stellte fest, dass Tiere unter ketogener Ernährung (wenig Kohlenhydrate, viel Fett) eine bemerkenswerte Resistenz gegen die Entwicklung und das Wachstum von Darmtumoren aufwiesen – und zwar sowohl dann, wenn die Ernährung vor, als auch dann, wenn sie nach der Tumorentstehung begonnen wurde. Doch wo und wie übt eine ketogene Ernährung diese Effekte aus?
Nachdem das Team in weiteren Versuchen erkannt hatte, dass die Proliferation der Kryptenzellen im Darm durch die ketogene Diät spezifisch verlangsamt wird, kultivierten sie Darmtumoren mit dem Ketonkörper BHB weiter, woraufhin sich deren Größe verringerte. Und wenn genetisch zu Darmkrebs prädisponierte Mäuse unter normaler Ernährung mit BHB supplementiert wurden, verringerte sich die Tumorlast.
Es gelang der Gruppe unter anderem durch Einzelzell-RNA-Sequenzierung, die Signalwege zu identifizieren, über die BHB die Tumorentstehung beeinträchtigt. Sie fanden heraus, dass BHB die Expression des HOPX-Gens (Homeodomain-Only-Protein Homeobox, ein Transkriptionsregulator) verstärkt. Hierdurch wird die Genexpression verändert und die Zellproliferation der Darmtumoren gehemmt.
Die entscheidende Frage bei Mausstudien lautet jedoch immer: inwiefern sind die Ergebnisse auf den Menschen übertragbar? An Organoiden, die sowohl von Gesunden, als auch aus Biopsien von KRK-Erkrankten, stammten, sahen sie den gleichen Effekt für BHB. Auch hier induzierte BHB eine Hochregulation von HOPX und ein erhöhter BHB-Spiegel und aktives HOPX gingen auch beim Menschen mit einer geringeren Proliferation des intestinalen Epithels einher.
Ein CRISPR ("Genschere")-Screening von Kandidatengenen, gefolgt von einer Behandlung verschiedener gendefizienter Organoide mit BHB, offenbarte auch, welcher Oberflächenrezeptor (HCAR2) den BHB-HOPX-Weg vermittelt. "Dieser neue Weg wirft ein Licht darauf, wie Ernährung und Stoffwechsel genutzt werden können, um das Wachstum von Darmtumoren zu verlangsamen", sagt Koautor Prof. Christoph A. Thaiss, Ph.D., von der Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania.2
Mit dieser Arbeit ist ein weiterer bemerkenswerter Gesundheitseffekt von β-Hydroxybutyrat beschrieben. "Dieses natürliche Molekül, BHB, könnte eines Tages zu einem Standardbestandteil der Darmkrebsbehandlung und -vorbeugung werden", resümiert Koautorin Prof. Maayan Levy.3 Auf diesem Blog hatten wir vor einer Zeit bereits über das spannende Thema "Metabotherapien" als neoadjuvante Krebstherapie gesprochen. Der nächste Schritt wäre nun, BHB in klinischen Studien zum KRK und auch zu anderen Tumorarten weiter zu untersuchen.
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