AML: PHD-Inhibition als Therapieoption Logo of esanum https://www.esanum.de

PHD-Inhibition als neuer Therapieansatz bei AML

Die Entstehung einer akuten myeloischen Leukämie (AML) kann im Tierversuch und an Patientenproben durch einen neuen Ansatz verhindert werden: die Inaktivierung von Prolyl-Hydroxylasen (PHDs). Diese Enzyme sind wie ihr Substrat HIF an der zellulären Sauerstoffregulation beteiligt.

Weltblutkrebstag am 28.05.2024

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Neuer AML-Therapieansatz setzt an Sauerstoffregulation an

Die AML ist eine aggressive Krebserkrankung der hämatopoetischen Stammzellen (HSCs), die trotz jüngster Fortschritte eine niedrige 5-Jahres-Gesamtüberlebensrate von etwa 30% aufweist. Dies unterstreicht die Dringlichkeit für neue Therapien. 

Im Knochenmark herrscht Hypoxie. Dabei spielt der Transkriptionsfaktor HIF und seine Regulation für die AML eine wichtige Rolle. Jüngere Studien ergaben, dass die Inaktivierung von HIF die Entstehung einer AML beschleunigt. Eine therapeutische Strategie könnte daher die pharmakologische Verbesserung der HIF-Stabilität sein.

Hintergrund: HIF und seine Regulation 

HIFs werden durch Prolyl-Hydroxylasen (PHDs) reguliert. Unter normalen Sauerstoffbedingungen hängen PHDs eine Hydroxylgruppe an die Untereinheit HIF-alpha. Diese Markierung führt letztlich zum Abbau von HIF im Proteasom. Unter Hypoxie wird die Aktivität der PHDs gehemmt, wodurch HIF-alpha stabilisiert und aktiviert wird, um bestimmte Gene zu transkribieren. Die Aktivierung der HIF-vermittelten Genexpression in Abwesenheit von Hypoxie kann durch pharmakologische PHD-Inhibition erreicht werden

Studienergebnisse: PHD-Inhibition stoppt AML

Die Studienergebnisse (DOI: 10.1038/s43018-024-00761-w) zeigen, dass speziell PHD2 für die Initiierung von AML notwendig ist. Die Inaktivierung von PHD2 (in geringerem Maße auch von PHD1) beeinträchtigt die Fähigkeit von AML-Vorläuferzellen zur Krankheitsinitiierung – ohne die normale Hämatopoese zu beeinträchtigen. 

Darüber hinaus entwickelten die Forschenden mit IOX5 einen PHD2-Inhibitor mit hoher Selektivität, der somit besonders für die AML-Therapie geeignet sein könnte. IOX5 sowie bereits klinisch eingesetzte weniger selektive PHD-Inhibitoren schädigten die AML-Zellen auf HIF-abhängige Weise. Dabei aktivierten sie HIF-abhängige transkriptionelle Netzwerke, die pro-leukämische Stoffwechselwege unterdrücken und Apoptose induzieren konnten. Besonders hervorgehoben wird, dass die gleichzeitige Inhibition von BCL-2 durch das Medikament Venetoclax die anti-leukämische Wirkung von PHD-Inhibitoren verstärkt.

Fazit Translationales Potenzial ist groß

Einige PHD-Inhibitoren wie Roxadustat werden bereits klinisch in der Anämietherapie eingesetzt, zudem sind sie gut verträglich. Dadurch haben diese Ergebnisse beträchtliches translationales Potenzial für die Behandlung von AML.

Die Inhibition von PHD-Enzymen und die dadurch erreichte Stabilisierung von HIF ist ein vielversprechender Therapieansatz. Die Forschenden meinen, dass er den Weg für eine neue Ära der AML-Behandlungen ebnen und auch für solide Tumore nützlich sein könnte.

Quelle:
  • Lawson, H., Holt-Martyn, J.P., Dembitz, V. et al. The selective prolyl hydroxylase inhibitor IOX5 stabilizes HIF-1α and compromises development and progression of acute myeloid leukemia. Nat Cancer (2024). https://doi.org/10.1038/s43018-024-00761-w