Mit dem heutigen Beitrag kommen wir der Morphogenese von HIV sowie der ersten erfolgreichen klinischen Studie zum neuen HIV-Impfstoffes "Ad26/Ad26 plus gp140 HIV-1 vaccine" einen weiteren Schritt näher.
Die Entwicklung eines Impfstoffes gegen das HI-Virus wurde aufgrund der sich ständig im Wandel befindlichen Virusoberfläche und den noch zu füllenden Wissenslücken über das Virus die letzten Jahre erschwert. Momentaufnahmen seiner Hülle mittels Single-Molecule Fluorescence Resonance Energy Transfer helfen Forschern, das Virus zu verstehen und Impfstoffe zu entwickeln.1-3
Wir wissen aus dem Beitrag von letzter Woche, dass das HI-Virus auf seiner Oberfläche Hüllentrimere aus den Glykoproteinen gp120 und gp41 trägt. Diese spielen in Form einer Spitze (auch als HIV-Spike bezeichnet) eine besondere Rolle beim Eintritt in die Wirtszelle. Das Glykoprotein gp120 wirkt für gp41 wie eine Schutzkappe. Sie macht es dem menschlichen Immunsystem schwer, mittels Antikörper an gp41 zu binden.4 Während der Infektion der Wirtszelle ändert diese Spitze aus Hüllentrimeren ihre Konfiguration insgesamt dreimal.5 Bei Menschen, deren Immunsystem die HI-Infektion unter Kontrolle (sogenannte Elite Controller) hat, sorgen breit neutralisierende Antikörper dafür, dass eine bestimmte Konfiguration der Hüllentrimere beibehalten wird: die nichtinfektiöse Konfiguration. Mit einem Impfstoff, der dem Immunsystem hilft, das Virus in der nichtinfektiösen Konfiguration zu erkennen, könnte ein Eindringen in die Wirtszelle verhindert werden.
Ein kleiner Teil der HIV-infizierten Bevölkerung (unter 1%) besitzt die Fähigkeit, die Infektion im Schach zu halten. Elite Controller können spontan ohne jegliche antivirale Therapie die Viruslast in ihrem Plasma senken. Ihr Immunsystem reagiert von Anfang an in einem starken Ausmaß auf das Virus. Dies ist möglich durch eine breite HIV-spezifische T-Zell-Antwort und bestimmte genetische Besonderheiten der Elite Controller. Die CD4-Zellzahl der Elite Controller ist meist höher als die der anderen HIV-infizierten Patienten. Auch verfügen sie über stabile CD4-Trajektorien.6 Genetischen Studien zufolge spielen Elemente, die auf dem Chromosom 6 (MHC-Komplex) lokalisiert sind, eine entscheidende Rolle bei der Kontrolle der HIV-Infektion durch die Elite Controller. Die CD8-T-Zellantwort (MHC-I) ist von besonderer Bedeutung.7
Um geeignete Therapiestrategien gegen das HI-Virus entwickeln zu können, ist eine akribisch genaue Erforschung dessen Verhaltensweisen notwendig. An der Plasmamembran der Wirtszelle spielt sich die Morphogenese des HI-Virus ab. Diese besteht aus 3 Schritten: "assembly" (Zusammenfügen der Virusbestandteile), "budding" (Knospung) und "maturation" (Reifung). Jeder einzelne Schritt kann Ziel einer antiviralen Therapiestrategie sein.8
Damit das HI-Virus in eine Zelle eindringen kann, muss das Glykoprotein "envelope" (Env) zuvor an den CD4-Rezeptor sowie dessen Corezeptor binden. Momentaufnahmen von diesem Prozess geben Hinweise darauf, dass die Env-Hüllentrimere über einen dynamischen Konfigurationswandel verfügen. Die drei verschiedenen Konfigurationen werden in den "pre-triggered Env (State 1)", in den "default intermediate (State 2)" und in den "three-CD4-bound conformation (State 3)" unterteilt. Der letztere kann durch die Bindung des CD4-Rezeptors und des Corezeptors CCR5 oder CXCR4 stabilisiert werden. CCR5 hat ganz andere Bindungspartner als CXCR4. CCR5 bindet an CCL3, CCL4 und CCL5, CXCR4 bindet an SDF-1 und Ubiquitin.
Das HI-Virus bindet mit seiner V3-Schleife an die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren CCR5 und CXCR4. Die V3-Schleife mutiert ziemlich häufig. Die aktuell eingesetzten Entry-Inhibitoren sind die Attachment-Inhibitoren, Korezeptor-Antagonisten und Fusions-Inhibitoren. Die Attachment-Inhibitoren sind noch nicht auf dem Markt. Maraviroc und Enfuvirtid sind zur HIV-Therapie zugelassen.2,9
Interessanterweise enthält Granatapfelsaft ebenfalls von Natur aus Eintrittshemmer (PJ-S21). Auch Säfte, die aus Cranberries, Limetten oder Trauben bestehen, enthalten Eintrittshemmer, jedoch in einer geringeren Konzentration als der wertvolle Granatapfelsaft. Wie funktioniert das Ganze?
PJ-S21 blockiert die CD4-Bindungsstelle für gp120 des HI-Virus. Hierbei wirkt PJ-S21 nicht nur auf Viren mit CCR5, sondern auch auf Viren mit dem CXCR4-Corezeptor. Ein Wundermittel aus der Natur, welches bereits seit Jahrtausenden bei unterschiedlichen Erkrankungen Anwendung findet.10
Im nächsten Artikel lernen wir die spannenden Ergebnisse einer kalifornischen Forschungsgruppe kennen, die mittels Single-Molecule Fluoresecence Resonance Energy Transfer zeigen konnte, dass die intermediäre Konfigurationsform von Envelope von asymmetrischer Natur ist. Die Ergebnisse einer Therapie mit breitneutralisierenden Antikörpern 10-1074 geben HIV-infizierten Patienten Hoffnung. Die Ergebnisse einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten kontrollierten Phase 1/2a-Studie (APPROACH) zeigen, dass der neue Mosaik-Impfstoff "Ad26/Ad26 plus gp140 HIV-1 vaccine" eine robuste Immunantwort auslösen kann.
Referenzen:
1. Ha T. (2001). Single-Molecule Fluorescence Resonance Energy Transfer. Elsevier Volume 25, Issue 1, September 2001, Pages 78-86.
2. Ma X. et al. (2018). HIV-1 Env trimer opens through an asymmetric intermediate in which individual protomers adopt distinct conformations. Elife. 2018 Mar 21;7. pii: e34271.
3. Sasmal D. K. et al. (2016). Single-Molecule Fluorescence Resonance Energy Transfer in Molecular Biology. Nanoscale. 2016 Dec 8; 8(48): 19928–19944.
4. Kwong P. D. et al. (2002). HIV-1 evades antibody-mediated neutralization through conformational masking of receptor-binding sites. Nature. 2002;420:678–682. doi: 10.1038/nature01188.
5. Ma X. et al. (2018). HIV-1 Env trimer opens through an asymmetric intermediate in which individual protomers adopt distinct conformations. eLife. 2018; 7: e34271.
6. Okulicz J. F. et al. (2011). Epidemiology and clinical characteristics of elite controllers. Curr Opin HIV AIDS. 2011 May;6(3):163-8.
7. Shacklett B. L. et al. (2011). Mucosal Immunity in HIV Controllers: The Right Place at the Right Time. Curr Opin HIV AIDS. 2011 May; 6(3): 202–207.
8. Sunquist W. I. et al. (2012). HIV-1 Assembly, Budding, and Maturation. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Jul; 2(7): a006924.
9. Wilen C. B. et al. (2012). HIV: Cell Binding and Entry. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Aug; 2(8): a006866.
10. Neurath, A. R., et al., Punica granatum (Pomegranate) juice provides an HIV-1 entry inhibitor and candidate topical microbicide. BMC Infectious Diseases (2004), doi:10.1186/1471-2334-4-41.