Vergangenen Monat haben wir das Thema HIV-Übertragungswege, Prävention sowie Behandlungsregime diskutiert. Diesmal nähern wir uns den molekularen Grundlagen der HIV-Übertragung. Natürlich wird die erste klinische Studie zum neuen HIV-Impfstoffes "Ad26/Ad26 plus gp140 HIV-1 vaccine" Mittelpunkt der weiteren Beiträge sein.1
Die Reverse Transkriptase ist eines von drei Hauptproteinen des HI-Virus, die sich in dessen Core befinden. Die weiteren zwei Hauptproteine sind die Integrase und die Virus-Protease. Im Core sind zwei Kopien der Einzelstrang-RNA des Virus an das Nukleokapsid-Protein p9 gekoppelt. Die drei Hauptproteine samt Virus-RNA sind von einem Kapsid umgeben. Das Kapsidprotein 24 spielt bei der Testung auf HIV eine wichtige Rolle. Infiziert das HI-Virus eine menschliche Zelle, so schützen die Nukleokapsidproteine das virale Genom vor einer Degradierung.2-4
Das HI-Virus ist ein Retrovirus, dass mithilfe seiner eigenen Reverse Transkriptase sein Genom (Einzelstrang-RNA/sRNA) innerhalb der Wirtszelle in DNA transkribieren lässt. Die frisch transkribierte DNA wird anschließend in das Genom der Wirtszelle eingebaut und geht mit der Produktion weiterer Viruspartikel einher. Da das Virus selbst nur mit wenigen Proteinen ausgestattet ist, ist es auf die Replikation und Transkription von weiteren Viruspartikeln durch die Wirtszelle angewiesen. Bei der Entstehung eines neuen Viruspartikels erhält das HI-Virus die es umhüllende Lippiddoppelschicht von der befallenen menschlichen Zelle. Aus diesem Grund befindet sich auch Membranproteine (Adhäsionsproteine, HLA Klasse I und II Moleküle) der Wirtszelle in der Hülle des neu entstandenen Virus.2-4
Das Virus verändert stetig seine Oberflächeneigenschaften. Es besitzt eine sphärische Form und ist mit rund 120 nm relativ groß. Das Kapsid wird von einer Hülle aus Phospholipiden umhüllt. Diese ist mit je 10-15 dornförmigen Auswüchsen bestückt, den sogenannten HIV-Spikes. Diese besonderen Gebilde bestehen aus den Oberflächenglykoproteinen gp120 und gp41. Der innere und äußere Anteil des Glykoproteins gp120 sind über eine Verbindungsbrücke miteinander verbunden. Das Glykoprotein gp120 stülpt sich in Form einer Schutzkappe über das Glykoprotein gp41. Durch diesen Mechanismus können sich keine Antikörper an gp41 heften. Es gibt einen besonderen Moment, in dem gp41 freigelegt wird. Mehr dazu gibt es im nächsten Immunologie-Blogbeitrag.2-7
Die Glykoproteine gp120 und gp41 bilden die Untereinheiten des Env-Glykoproteinkomplexes. Durch diese Glykoproteine ist der von ihnen gebildete HIV-Spike in der Virushülle verankert. Je 3 Moleküle des gp120 stehen mit 3 Molekülen des gp41 in nicht-kovalenter Verbindung. Der dornenartige Env-Glykoproteinkomplex spielt eine wichtige Rolle bei der Infektion einer Zelle und befindet sich nicht, wie der Rest der Virusoberfläche in ständiger Mutation. Damit wird er zu einer wichtigen Zielstruktur für HIV-Impfstoffe. 2-7
Im nächsten Beitrag liegt der Fokus auf der Morphogenese von HIV und natürlich auf der ersten klinischen Studie zum neuen HIV-Impfstoffes "Ad26/Ad26 plus gp140 HIV-1 vaccine".
Referenzen:
1. Barouch D. H. et al. (2018). Evaluation of a mosaic HIV-1 vaccine in a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 1/2a clinical trial (APPROACH) and in rhesus monkeys (NHP 13-19). Volume 392, No. 10143, p232–243, 21 July 2018.
2. Shaw G. M. et al. (2012). HIV Transmission.Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Nov; 2(11): a006965.
3. Sakuragi J. et al. (2011). Morphogenesis of the Infectious HIV-1 Virion. Front Microbiol. 2011; 2: 242.
4. Zhou T. et al. (2014). Structure and immune recognition of trimeric pre-fusion HIV-1 Env. Nature. 2014 Oct 23;514(7523):455-61. doi: 10.1038/nature13808. Epub 2014 Oct 8.
5. Munro J. B. et al. (2014). Conformational dynamics of single HIV-1 envelope trimers on the surface of native visions. Science. 2014 Oct 8.
6.Du Toit A. et al. (2014).Structural biology: The many faces of the HIV-1 spike. Nature Reviews Microbiology 12, 792 (2014).
7.Pancera, M. et al. (2014). Structure and immune recognition of trimeric pre-fusion HIV-1 Env. Nature 2014. Oct. 23; 514(7523):455-61.