Präzisionsonkologie bei Tumoren des Ösophagus und Magens

Lange und unbeschwert leben: Dank zielgerichteter Therapien gibt es in der Onkologie immer mehr Langzeitüberlebende mit guter Lebensqualität – auch bei aggressiven Magenkarzinomen.

Einteilung und Risikofaktoren von Ösophagus- und Magenkarzinomen

Ösophaguskarzinome werden je nach Lokalisation in zervikale und intrathorakale Tumoren sowie Tumoren des ösophago-gastralen Übergangs (AEG) unterteilt. Klinisch relevant ist außerdem die Unterscheidung von Plattenepithel- und Adenokarzinomen.
Plattenepithelkarzinome des Ösophagus sind oft mit Alkohol und Nikotinabusus assoziiert. Ein wichtiger Risikofaktor für Adenokarzinome ist die gastro-ösophageale Refluxerkrankung (Barrett-Ösophagus).
Magenkarzinome können subkardial, in Fundus und Korpus oder distal im Antrum auftreten. Distale Magenkarzinome gehen häufig auf eine Helicobacter-pylori-Infektion der Magenschleimhaut zurück.

Zahlreiche Antikörper haben mittlerweile die Zulassung für ösophageale und gastrale Karzinome oder stehen kurz davor. Um dem rasanten Tempo bei der Entwicklung neuer Systemtherapien standzuhalten, werden die einschlägigen Leitlinien nun jährlich aktualisiert.

Plattenepithelkarzinom des Ösophagus: Gesamtüberlebensraten von 60 Prozent nach 5 Jahren

Ein Blick in die S3-Leitlinie "Diagnostik und Therapie der Plattenepithelkarzinome und Adenokarzinome des Ösophagus" zeigt: Standard für alle Lymphknoten-positiven Karzinome bleibt in der Neoadjuvanz die Radiochemotherapie. Beim 10-Jahres-Überleben profitieren davon vor allem Patienten mit Plattenepithelkarzinom. Entscheidend für den Therapieerfolg ist eine pathologisch komplette Remission. Wenn nach neoadjuvanter Therapie kein Tumor mehr nachgewiesen werden kann, liegen krankheitsfreies und Gesamtüberleben nach 5 Jahren bei etwa 60 Prozent.

Doch auch wenn neoadjuvant keine Komplettremission erzielt werden kann, bestehen wirksame Therapieoptionen. In einer Studie verdoppelte eine adjuvante Therapie mit dem monoklonalen Antikörper Nivolumab das krankheitsfreie Überleben und reduzierte das Rezidiv- und Mortalitätsrisiko um ein Drittel. Zulassungen für eine Checkpoint-Blockade beim Plattenepithelkarzinom gibt es inzwischen auch in der Erst- und Zweitlinientherapie. Neuester Kandidat ist Tislelizumab, das im September 2023 grünes Licht von der EMA bekommen hat und voraussichtlich im Laufe des Jahres auf dem europäischen Markt verfügbar sein wird.

Adenokarzinome: MSI ist bester Biomarker für eine Immuntherapie

Noch deutlich mehr Vielfalt herrscht bei Adenokarzinomen von Ösophagus und Magen. Das liegt daran, dass die Signalwege dieser Tumorentitäten besser bekannt sind und somit mehr Angriffspunkte für gezielte Therapien zur Verfügung stehen. Bereits etablierte Biomarker sind etwa Her-2, PD-L1 und MSI.

Tumoren mit einer Mikrosatelliteninstabilität (MSI) setzen besonders viele Antigene frei und aktivieren somit verstärkt das Immunsystem. Auf die Immunantwort wiederum reagieren sie mit der Ausschüttung von PD-L1 (Programmed cell death ligand 1), dem Angriffspunkt für Checkpoint-Inhibitoren wie Nivolumab und Durvalumab. MSI ist daher der beste Biomarker für eine Immuntherapie.

PD-L1-abhängige Kombination von Chemo- und Immuntherapie

Studien zu perioperativen Therapieverfahren bei Adenokarzinomen, die die Kombination aus Chemo- und Immuntherapie untersuchen, sind vielversprechend. Vor allem Patienten mit hohem Immunscore können davon profitieren und erreichen häufiger eine Komplettremission. Darüber hinaus gewinnen Antikörper als palliative Erstlinientherapie von Ösophagus- und Magenkarzinomen eine wachsende Bedeutung. Neben dem Her-2-Inhibitor Trastuzumab, der schon viele Jahre eingesetzt wird, ergänzen immer mehr PD-L1-Antikörper das therapeutische Portfolio.

Neue Antikörper in den Startlöchern

Zum Schluss exemplarisch ein kurzer Ausblick in die Zukunft:

Der chimäre Antikörper Zolbetuximab, der auf das Zielmolekül Claudin18.2 ausgerichtet ist, steht kurz vor der Zulassung für das Magenkarzinom. In der palliativen Erstlinientherapie erzielte er in Kombination mit einer Chemotherapie das bisher längste Gesamtüberleben.
Ein weiterer Kandidat ist Bemarituzumab, ein IgG1-spezifischer Antikörper gegen FGFR2b. Hierzu läuft aktuell eine Studie, die auch in Deutschland rekrutiert.

Es bleibt also spannend in der Präzisionsonkologie von Ösophagus- und Magenkarzinomen.

Quelle:

Möhler, Markus (Mainz): Karzinome der Speiseröhre und des Magens – Neue Optionen für die Therapie. Plenarsitzung Gastrointestinale Tumoren: State of the Art. Deutscher Krebskongress 2024, Berlin, 21.-24.02.2024.