Neue Kombination macht Rektumkarzinome empfindlicher für Strahlentherapie

Derzeit wird intensiv an medikamentösen Therapien beim Rektumkarzinom geforscht, die das Ansprechen auf die Strahlentherapie verbessern. Jetzt wurde in einer Untersuchung an Organoiden eine effektive Kombinationstherapie entdeckt.

Behandlung des lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinoms:

Über ein Drittel aller Darmkrebsfälle entsteht im Rektum und befindet sich häufig bereits in einem lokal fortgeschrittenen Stadium.
Der derzeitige Behandlungsstandard für die meisten lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinome ist eine neoadjuvante Radiochemotherapie, gefolgt von einer chirurgischen Resektion des Tumors.
Patienten, die präoperativ ein vollständiges Ansprechen erreichen, haben eine verbesserte Gesamtüberlebensrate.
Das Ansprechen auf die neoadjuvante Radiochemotherapie variiert erheblich zwischen den einzelnen Patienten und reicht von einem vollständigen Ansprechen ohne nachweisbare Tumorreste bis hin zu keinem Ansprechen.
Dabei können intensivierte Therapien wie die TNT (totale neoadjuvante Therapie) die vollständigen Ansprechraten deutlich verbessern, gehen jedoch mit einer erhöhten Toxizität einher.

Mini-Tumoren als Modell für die pharmakologische Forschung

Für ihre experimentelle Studie etablierten die Forscher eine Organoidplattform für Rektumkarzinome, um die klinische Strahlenempfindlichkeit der Tumorzellen und damit das Ansprechen auf die Radiochemotherapie zu untersuchen. Denn bisherige Tumormodelle wie 2D-Zellkulturen können die biologische Komplexität des menschlichen Rektumkarzinoms nur unzureichend darstellen. Organoide dagegen werden direkt aus malignem Enddarmgewebe hergestellt und fungieren somit als dreidimensionale Mini-Tumoren, die die Tumorbiologie und die Reaktion auf verschiedene Therapien authentisch nachbilden.

Analysiert wurden knapp 1.600 Kombinationen aus Medikamenten und Strahlenbehandlung. Besonders stark wurde die Strahlenempfindlichkeit durch Inhibitoren der RAS-MAPK-Signalübertragung, insbesondere MEK-Inhibitoren, erhöht. Die RAS-MAPK-Signalkaskade ist für Proliferation und Differenzierung menschlicher Zellen entscheidend und hat im Falle einer Mutation onkogenes Potential. Sie kann als proliferatives Signal in Krebszellen eine Rolle bei der Strahlenresistenz spielen, indem das Tumorwachstum gefördert und die Zellzyklusarrestierung überwunden wird. MEK-Inhibitoren, die einen Teilschritt des Signalwegs hemmen, können die Kaskade unterbrechen und die Tumorzellen dadurch empfindlicher für die Strahlung machen. Darüber hinaus unterdrücken sie die DNA-Reparaturmechanismen der Zelle.

Dreifach-Kombination aus Strahlung, MEK- und PARP-Inhibition

Noch besser wirkte die Radiochemotherapie, wenn die Behandlung um PARP-Inhibitoren ergänzt wurde, die ebenfalls die DNA-Reparatur in Krebszellen blockieren. Die Lebensfähigkeit der Tumorzellen in den Organoiden wurde dadurch weiter verringert, was in vivo durch murine Xenotransplantatmodelle bestätigt wurde.

„Somit liefert unsere Studie eine starke experimentelle Begründung für die Kombination von Strahlentherapie mit zwei klinisch zugelassenen zielgerichteten Therapien als Behandlungsstrategie für Rektumkarzinome“, so die Schlussfolgerung der Studienautoren.

Frühere Phase-1-Studien zur Dosisfindung der MEK/PARP-Hemmung haben bereits auf eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit hingedeutet. Nun müssten weitere klinische Studien bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom folgen.

Quellen

Xiao Q et al. Combined MEK and PARP inhibition enhances radiation response in rectal cancer. Cell Reports Medicine 2025; 6: 102284.