Das kolorektale Karzinom (CRC) und das duktale Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) stellen die zweit- bzw. dritthäufigste Todesursache bei Krebs dar, wobei die standardmäßige lokoregionale Behandlung bei resektabler Erkrankung zu einer 5-Jahres-Überlebensrate von weniger als 20% führt und es nur wenige wirksame Behandlungen für Rezidive gibt. PD1/PDL1-Checkpoint-Inhibitoren allein oder in Kombination mit CTLA4-Inhibitoren sind bei PDAC und stabilem Mikrosatelliten-Karzinom (MSS) unwirksam, da nur wenige antigenspezifische tumorinfiltrierende Lymphozyten (TILs) vorhanden sind und seltene Neoantigenmutationen vorliegen. Die weit verbreiteten KRAS-Mutationen (93% bei PDAC und 50% bei CRC) gelten jedoch als ideale Ziele für die Immuntherapie, da sie für das Überleben des Tumors notwendig sind. mKRAS-spezifische T-Zell-basierte Therapien haben positive Reaktionen gezeigt, sind aber auf bestimmte Mutationen und HLA-Allele beschränkt und mit komplizierten logistischen Prozessen und hohen Kosten verbunden.
ELI-002 2P ist eine vielversprechende Therapie, ein Impfstoff, der aus drei Elementen besteht und auf die Lymphknoten abzielt. Die spezielle Formulierung ermöglicht eine wirksame Verabreichung an die Lymphknoten, die Aktivierung von Antigen-präsentierenden Zellen und die Stimulierung robuster Immunantworten. Präklinische Studien haben eine erhöhte Wirksamkeit des Impfstoffs mit T-Zell-Expansion und Tumorinfiltration gezeigt, was zu einer langfristigen Ausrottung solider Tumore bei reduzierter systemischer Toxizität führt.
In der AMPLIFY-201-Studie wurde die Wirksamkeit des Impfstoffs ELI-002 2P bei 25 Patienten mit kolorektalem Karzinom (CRC) und duktalem Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse (PDAC) untersucht. Die Patienten, die sich einer definitiven lokoregionalen Behandlung unterzogen, erhielten den Impfstoff, der modifizierte mKRAS G12D- und G12R-Peptide und CpG-7909 Toll-like-Rezeptor 9-Agonisten-DNA enthält. Die multizentrische, offene Phase-I-Studie wurde zwischen dem 4. Oktober 2021 und dem 6. September 2023 in fünf Kohorten an sieben Zentren in den USA durchgeführt.
Die Immunantwort war groß, mit einem durchschnittlichen 58-fachen Anstieg gegenüber dem Ausgangswert, was auf eine starke Aktivierung der mKRAS-spezifischen T-Zellen hinweist. Die Dauer der Reaktion wurde mit bis zu 8,5 Monaten bewertet und zeigte eine robuste Persistenz der Immunreaktion.
Die Wirksamkeit des Impfstoffs wurde durch die signifikante Verringerung der Tumor-Biomarker bei 84% der Patienten belegt, wobei 44% eine Verringerung um 30%, 32% eine Verringerung um 50% und 24% eine vollständige Eliminierung der Biomarker zeigten.
Bei Patienten mit einer T-Zell-Antwort über dem Medianwert wurde eine signifikante Verbesserung des krankheitsfreien Überlebens (RFS) beobachtet. Diese Ergebnisse sind besonders vielversprechend, wenn man bedenkt, dass das Vorhandensein von ctDNA oder anhaltend erhöhte CA19-9-Werte nach der Therapie von Bauchspeicheldrüsenkrebs mit einem schnellen Rückfall und einer hohen Sterblichkeit einhergehen.
Der Zusammenhang zwischen der durch den Impfstoff ausgelösten Zunahme der mKRAS-spezifischen Immunantwort und den klinischen Ergebnissen ist offensichtlich. Bei Patienten mit einer T-Zell-Antwort über dem Medianwert kam es zu einer signifikanten Verringerung der Tumor-Biomarker und einem längeren rezidivfreien Überleben im Vergleich zu Patienten mit einer T-Zell-Antwort unter dem Medianwert.
Die empfohlene Dosis betrug 10 mg, die gut vertragen wurde und eine konsistente Verringerung der Tumor-Biomarker sowie eine Induktion von mKRAS-spezifischen T-Zell-Reaktionen zeigte. Auch bei Patienten mit der höchsten Dosis (10 mg) wurden sowohl eine Verringerung der Tumor-Biomarker als auch eine Induktion von mKRAS-spezifischen T-Zell-Reaktionen beobachtet.
Die Sicherheit des Impfstoffs wurde bestätigt, es traten nur Nebenwirkungen vom Grad 1-2 und keine schwerwiegenden Ereignisse auf. Trotz der ausgelösten starken zellulären Immunreaktionen wurden keine T-Zell-bezogenen Nebenwirkungen, wie z. B. das Zytokinfreisetzungssyndrom, beobachtet. Darüber hinaus wurden keine mit der Autoimmunität zusammenhängenden Sicherheitsereignisse gemeldet. Die wichtigsten toxischen Wirkungen waren geringfügig und lokal, wie bei der Verabreichung von Impfstoffen üblich.
Der Impfstoff ELI-002 2P wurde entwickelt, um die T-Zell-Reaktionen gegen mKRAS-Neoantigene zu maximieren. Die breite Antigenabdeckung und das Fehlen einer HLA-Restriktion lassen einen potenziellen Vorteil gegenüber adoptiven T-Zell-Therapieansätzen vermuten.
Das Studiendesign schloss Patienten mit MRD ein, um das Verhältnis von T-Zellen zu Tumor zu optimieren. Der Impfstoff konnte sowohl bereits vorhandene als auch neu entstandene T-Zell-Antworten verstärken, was auf eine vielversprechende Anti-Tumor-Aktivität schließen lässt.
ELI-002 bietet den praktischen Vorteil, dass es nicht für jede Person speziell formuliert werden muss und möglicherweise zur Entwicklung T-Zell-spezifischer Neoantigene verwendet werden könnte. Die Kombination mit gezielten Therapien oder Immuntherapien könnte die klinischen Ergebnisse weiter verbessern.
Trotz der Einschränkungen der Studie sind die vorläufigen Beobachtungen vielversprechend und unterstützen den Fortschritt in Richtung randomisierter Phase-II-Studien. ELI-002 ist eine potenzielle Option für verschiedene solide Tumore und zeigt die Schlüsselrolle der T-Zell-Reaktionen in der Krebstherapie.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Impfstoff ELI-002 2P Sicherheit, Immunogenität und Anti-Tumor-Aktivität bei Patienten mit CRC und PDAC gezeigt hat und den Weg für weitere Phase-II-Studien ebnet. Die ausführlichen Daten geben einen detaillierten Einblick in die immunologische Reaktion und die klinischen Ergebnisse und festigen die Begeisterung für das Potenzial dieser neuen Therapie.