Historischer Protektionismus und seine unbeabsichtigten Folgen
Der Ausschluss von Schwangeren aus klinischen Studien hat eine lange historische Tradition. Tragische Ereignisse wie die Thalidomid-Embryopathie prägten eine Regulierungskultur, in der der Schutz des ungeborenen Kindes oberste Priorität hatte. In der Forschungsethik setzte sich zunehmend die Auffassung durch, dass Schwangerschaft per se eine besondere Schutzbedürftigkeit begründe – mit der Folge, dass Sponsoren und Ethikkommissionen Schwangere routinemäßig von Studien ausschlossen.
Dieser Ansatz sollte zwar Schaden minimieren, trug jedoch auch zu einer entstehenden Evidenzlücke bei. Viele Frauen benötigen während der Schwangerschaft eine medikamentöse Therapie, z.B. bei chronischen Erkrankungen wie Hypertonie, Diabetes und Epilepsie sowie bei Autoimmunerkrankungen oder psychiatrischen Störungen. Für zahlreiche Arzneimittel stützen sich Sicherheits- und Dosierungsempfehlungen in der Schwangerschaft jedoch nach wie vor überwiegend auf Daten aus der Anwendungserfahrung nach Zulassung, Beobachtungsstudien oder die Extrapolation von Daten aus nicht schwangeren Gruppen.
Physiologische Veränderungen in der Schwangerschaft – darunter Veränderungen des Plasmavolumens, des hepatischen Metabolismus, der renalen Clearance und der Proteinbindung – können die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik erheblich beeinflussen. Ohne prospektive Daten sind Ärzte bei der Therapieplanung häufig auf klinische Erfahrung und Einzelfallabwägungen angewiesen. Wie in der Literatur hervorgehoben wird, eliminiert der Ausschluss aus der Forschung das Risiko nicht – er verlagert es lediglich aus dem kontrollierten Setting wissenschaftlicher Studien in den klinischen Alltag, in dem Daten oft weniger systematisch erhoben werden und die Variabilität größer ist.
Ähnliches gilt für Stillende. Weil belastbare Daten zum Arzneimittelübertritt in die Muttermilch häufig fehlen, wird in der Praxis entweder vorsorglich die Therapie abgesetzt oder das Stillen beendet – auch wenn beides potenziell zum Nachteil von Mutter und Kind ist. Die Schutzabsicht verkehrt sich damit paradoxerweise ins Gegenteil: Statt Sicherheit zu schaffen, erzeugt sie klinische Unsicherheit.
Der regulatorische Wandel: ICH E21
Der Entwurf der ICH-Leitlinie E21 zum Einschluss von Schwangeren und Stillenden in klinische Studien stellt eine wichtige regulatorische Weichenstellung dar. Die Leitlinie fordert nicht etwa einen generellen Einschluss, sondern etabliert ein Rahmenwerk für die prospektive Berücksichtigung dieser Bevölkerungsgruppen in der Arzneimittelentwicklung. Sponsoren werden ermutigt, bereits frühzeitig zu evaluieren, ob ein Einschluss angesichts der vorliegenden Daten angemessen ist.
Ein zentrales Prinzip lautet: Eine Schwangerschaft sollte nicht automatisch einen Ausschlussgrund darstellen. Die Entscheidung sollte stattdessen auf einer strukturierten Nutzen-Risiko-Bewertung basieren. Zu berücksichtigen sind dabei insbesondere Art und Schwere der mütterlichen Erkrankung, die Konsequenzen einer Nichtbehandlung, die verfügbare reproduktionstoxikologische Evidenz sowie vorhandene Sicherheitsdaten aus der Anwendung beim Menschen.
Gemäß ICH E21 sollten Entwicklungsprogramme darauf abzielen, die nicht klinische und klinische Evidenz zu generieren, die einen Einschluss zum geeigneten Zeitpunkt ermöglicht. Die Leitlinie propagiert im Sinne eines datengetriebenen Ansatzes eine systematische Ausweitung der schwangerschaftsbezogenen Datenerhebung über verschiedene Quellen und Populationen hinweg. Gezielte pharmakokinetische Untersuchungen, Modellierungsansätze sowie die Erhebung weiterer Daten nach der Zulassung können dazu beitragen, diese Unsicherheiten schrittweise abzubauen.
Die EMA beschreibt die Leitlinie als ein Rahmenwerk, das die Sicherheit und Wirksamkeit von Therapien in Schwangerschaft und Stillzeit durch proaktive Planung, frühzeitige Abstimmung mit den Zulassungsbehörden sowie Evidenzgenerierung vor und nach der Zulassung unterstützen soll. Auch die FDA betont in ihrer E21-Leitlinie den angemessenen Einschluss und/oder Verbleib dieser Frauen in Studien sowie die Generierung belastbarer klinischer Daten, um evidenzbasierte Entscheidungen für eine sichere und wirksame Anwendung – sowohl für die betroffenen Frauen als auch für ihre behandelnden Ärzte – zu ermöglichen.
Diese Übereinstimmung zwischen den großen Zulassungsbehörden unterstreicht die zunehmende internationale Harmonisierung und spiegelt den Wandel vom reflexhaften Ausschluss hin zur strukturierten Evaluation wider.
Schutz durch Forschung in der klinischen Praxis
Mit diesem Paradigmenwechsel wird die ethische Kernfrage, die hinter dem jahrzehntelangen Ausschluss stand, neu gestellt. Die Leitfrage lautet nicht mehr: Wie schützen wir Schwangere und Stillende vor der Teilnahme an Studien? Sondern: Wie schützen wir sie durch die Gewinnung verlässlicher Daten?
Dieser Wandel mindert nicht die Bedenken hinsichtlich der fetalen oder neonatalen Sicherheit. Im Gegenteil: Er betont umso stärker die Notwendigkeit einer systematischen Risikobewertung, transparenten Kommunikation und robusten Pharmakovigilanz. Durch die Förderung prospektiver Planung und strukturierter Datenerhebung soll die Abhängigkeit von Extrapolationen und retrospektiven Schlussfolgerungen verringert werden.
Für den klinischen Alltag sind die Auswirkungen zunächst subtil, aber dennoch bedeutsam. Langfristig kann eine verbesserte Datenlage zu präziseren Dosierungsempfehlungen, fundierteren Sicherheitsberatungen und besser informierten gemeinsamen Therapieentscheidungen beitragen. Wenn eine Behandlung während der Schwangerschaft medizinisch nicht vertretbar aufgeschoben werden kann, bietet unter kontrollierten Bedingungen gewonnene Evidenz letztlich einen besseren Schutz als therapeutische Entscheidungen, die im Blindflug – also ohne belastbare Daten – getroffen werden müssen.
Praktische Herausforderungen bestehen weiterhin, darunter die methodische Komplexität, unterschiedliche Standards bei der ethischen Begutachtung sowie operationelle Einschränkungen. Die Richtung ist jedoch klar: Der Ausschluss wird nicht länger als einzige Schutzstrategie betrachtet. Ein verantwortungsvoller Einschluss, fundiert durch wissenschaftliche Bewertung und regulatorische Aufsicht, gilt zunehmend als gangbarer Weg, um die Unsicherheit in der maternalen und neonatalen Pharmakotherapie zu reduzieren.
- International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use (ICH). ICH E21: Inclusion of Pregnant and Breastfeeding Individuals in Clinical Trials – Step 2 Draft Guideline. 14 May 2025.
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