Pankreaskarzinom mit KRAS G12D: Inhibitor INCB161734 (ESMO) Logo of esanum https://www.esanum.de

Pankreaskarzinom mit KRAS-G12D-Mutation: zielgerichtete Therapie in Sicht

Lange galt KRAS G12D beim Pankreaskarzinom als nicht angreifbar. Nun erreichte ein oraler Inhibitor plus Chemotherapie Ansprechraten von bis zu 89 %, meist schon nach acht Wochen.

Der orale KRAS-G12D-Inhibitor INCB161734 bindet nicht kovalent in der Switch-II-Tasche und erfasst sowohl die aktive, GTP-gebundene als auch die inaktive, GDP-gebundene Form des mutierten KRAS. Als Monotherapie zeigte der Inhibitor in Phase 1 bereits Wirksamkeit bei KRAS-G12D-mutierten soliden Tumoren, darunter dem PDAC. Nun liegen aktualisierte Daten zur Kombination mit einer Chemotherapie vor.1

Zwei Chemotherapie-Regimes plus KRAS-G12D-Inhibitor

In der offenen Phase-1-Studie erhielten Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem PDAC und KRAS-G12D-Mutation zusätzlich zu ihrem Chemotherapie-Regime

  • Gemcitabin plus nab-Paclitaxel (Gem/nab-P) oder
  • modifiziertes FOLFIRINOX (mFOLFIRINOX)

den KRAS-G12D-Inhibitor. Als Expansionsdosis wurden 1200 mg einmal täglich gewählt.

Ansprechen meist schon beim ersten Staging

Die objektive Ansprechrate lag unter Gem/nab-P bei 69 % und unter mFOLFIRINOX bei 89 %. Meist zeigte sich das Ansprechen bereits beim ersten Staging in Woche 8, häufig schrumpfte der Tumor um mehr als die Hälfte.

Nach sechs Monaten waren 80 bzw. 90 % der Patienten progressionsfrei. Mediane Werte für Ansprechdauer und progressionsfreies Überleben liegen bei einer medianen Nachbeobachtung von 7,2 bzw. 5,6 Monaten noch nicht vor. Bei 74 bzw. 69 % der Patienten zeigte sich zudem ein rasches molekulares Ansprechen. Als solches galt ein Abfall der KRAS-G12D-Varianten-Allel-Frequenz um mindestens 90 % bis Woche 8.1

Erste Erkenntnisse zur Verträglichkeit

Unter Gem/nab-P führten Diarrhö, Übelkeit und eine verminderte Neutrophilenzahl mit je 65 % die therapieassoziierten Ereignisse an. Ereignisse vom Grad 3 oder höher betrafen im Wesentlichen das Blutbild: Neutropenie bei 58 %, Anämie bei 38 % und Thrombozytopenie bei 19 %.

Unter mFOLFIRINOX lagen Diarrhö bei 68 % sowie Übelkeit, Erbrechen und verminderte Neutrophilenzahl zwischen 57 und 64 %. Höhergradig stand auch hier die Neutropenie im Vordergrund.1

Anzeichen einer Hauttoxizität beobachteten die Untersuchenden in keiner der beiden Kombinationen, so Hollebecque. Tödliche therapieassoziierte Ereignisse traten in diesen Kohorten bisher nicht auf.1

Ausblick: Rekrutierung für Phase-3-Studie DAWN-303 läuft

Auf dieser Grundlage startet nun die randomisierte, doppelblinde Phase-3-Studie DAWN-303. Sie vergleicht eine Standardchemotherapie nach Wahl des Prüfarztes plus INCB161734 oder Placebo in der Erstlinie des metastasierten PDAC.1 Geplant sind 588 Teilnehmende, Zentren in Deutschland sind beteiligt.

Fazit

  • Der KRAS-G12D-Inhibitor INCB161734 lässt sich in einer Dosis von 1200 mg täglich mit Gem/nab-P und mit mFOLFIRINOX kombinieren. Das Sicherheitsprofil entsprach in Phase-1-Studien weitgehend dem der beiden Standardschemata.
  • Die objektive Ansprechrate lag bei 69 % unter Gem/nab-P und bei 89 % unter mFOLFIRINOX.
  • Nach sechs Monaten lag die Rate des progressionsfreien Überlebens bei 80 % in der Gem/nab-P- und bei 90 % in der mFOLFIRINOX-Gruppe.
  • Gastrointestinale Ereignisse traten häufig auf, verliefen überwiegend als Grad 1 oder 2 und gingen im Therapieverlauf zurück.
  • Nebenwirkungs-Ereignisse vom Grad 3 oder höher betrafen im Wesentlichen das Blutbild.
  • Die Ergebnisse stammen aus kleinen, nicht randomisierten Kohorten ohne Kontrollarm. Die Phase-3-Studie DAWN-303 prüft nun die Kombination randomisiert gegen Placebo plus Chemotherapie.
Quellen
  1. Vortrag von Dr. med. Antoine Hollebecque: „Safety and efficacy of INCB161734, a novel oral KRAS G12D inhibitor, in combination with chemotherapy in patients (pts) with advanced/metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC)“. ESMO-Kongress 2026, Madrid, 26.10.2026.
  2. Profil Antoine Hollebecque, MD, Département d’Innovation Thérapeutique et Essais Précoces (DITEP), Institut Gustave Roussy, Villejuif; abgerufen am 09.11.2026. Übereinstimmend Google Scholar und Autorenangaben in JCO Precision Oncology (ORCID 0000-0003-2869-7551).
  3. ClinicalTrials.gov. A Phase 1, Open-Label, Multicenter Study of INCB161734 in Participants With Advanced or Metastatic Solid Tumors With KRAS G12D Mutation (INCB161734-101). NCT06179160. Registerstand 22.07.2026, abgerufen am 07.11.2026.
  4. ClinicalTrials.gov. A Randomized, Double-Blind, Phase 3 Study of Chemotherapy With or Without INCB161734 in Previously Untreated, KRAS G12D-Mutated Metastatic Pancreatic Ductal Adenocarcinoma (DAWN-303). NCT07522073. Registerstand 30.10.2026, abgerufen am 07.11.2026.
  5. Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF). S3-Leitlinie Exokrines Pankreaskarzinom, Version 3.1, 2024. AWMF-Registernummer 032-010OL, Kapitel 8.6.