- Session: New targets in immunotherapy beyond CTL4 and PD(L)1.ESMO GI Congress 2024, 28.06., 14:30 h/Santiago Ponce Aix (Villejuif, France).
Die erste Generation der Checkpoint-Inhibitoren (ICI) wie CTLA-4- und PD(L)1-Blockaden hat das Verständnis und die Behandlung von verschiedenen malignen Tumoren revolutioniert. Medikamente wie Nivolumab und Pembrolizumab haben ihre Wirksamkeit gegen Melanome, das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom (NSCLC), das Nierenzellkarzinom (RCC) und gegen mikrosatelliteninstabile (MSI-H) Tumoren unter Beweis gestellt. Der Erfolg dieser Therapien zeigt sich auch in der Vielzahl der FDA-Zulassungen für PD1- oder PD-L1-Inhibitoren.
Ein bemerkenswertes Beispiel ist die PD-1 Blockade mit Dostarlimab beim Mismatch Repair-defizienten Rektumkarzinom. In klinischen Studien zeigte sich, dass Patienten eine komplette Remission erreichten, selbst ohne Chemoradiotherapie oder chirurgischen Eingriff. Außerdem kam es zu keinem Fortschreiten oder Wiederauftreten der Krankheit. Diese Ergebnisse markieren einen bedeutenden Fortschritt in der Behandlung. Gleichzeitig ist es wichtig, die Toxizität solcher Behandlungen zu beachten und Prognosemarker für Toxizität zu entwickeln.
Während die Anti-PD-1-Therapien insgesamt bessere Ansprechraten und ein besseres Toxizitätsprofil zeigen, stellt die Toxizität nach wie vor eine Herausforderung dar. PD-L1 wird im gesunden menschlichen Gewebe nur selektiv exprimiert, hauptsächlich in der Plazenta, den Mandeln und in einem kleinen Teil der makrophagenähnlichen Zellen in Lunge und Leber. Trotz des Erfolgs der PD(L)1-ICIs bleiben viele Patienten refraktär. 60-70% der Patienten sprechen nicht auf Einzelwirkstoffe an, was die Notwendigkeit nach alternativen Ansätzen bestärkt. Auch die Mechanismen der Resistenz bei der ICI-Behandlung von Kolorektalkarzinomen müssen weiter untersucht werden.
Zur Stärkung der Immunantwort können tumorspezifische T-Zellen expandiert und die Tumormikroumgebung gezielt beeinflusst werden. Erste Immuntherapien mit IL-2 zeigten vielversprechende Ergebnisse, waren jedoch hochtoxisch. Neue Daten deuten darauf hin, dass Antikörper-gezielte IL-2-Varianten, die bevorzugt Immunzellen in Tumoren stimulieren, weniger toxisch sind.
Ein Beispiel ist die Kombination von CEA-TCB und Atezolizumab, bei denen Patienten mit stark vorbehandelten MSS metastasierten kolorektalen Karzinomen (mCRC) vielversprechende antitumorale Aktivität zeigen konnten. Solche Kombinationen könnten die klinische Aktivität verbessern und die Sicherheit erhöhen.
Die Immuntherapie hat die Behandlung des Kolorektalkarzinoms, insbesondere bei Patienten mit MSI-H- oder dMMR-Tumoren, erheblich verändert. Herausforderungen bestehen weiterhin bei MSS- oder pMMR-Tumoren, die oft resistent gegenüber ICIs sind. Die Erforschung neuer therapeutischer Ziele jenseits der Immun-Checkpoint-Blockade, einschließlich gezielter Therapien und gentechnisch veränderter Immuntherapien, bietet die Aussicht, Widerstandsmechanismen zu überwinden.