esanum: Sie sind gerade vom ESMO-Kongress Gastrointestinal Cancers 2024 in München zurückgekehrt. Was nehmen Sie von dieser Tagung mit nach Hause?
Dr. Cremolini: Der ESMO-Kongress in München fand einige Wochen nach dem von der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago organisierten Kongress statt, der eine der wichtigsten Veranstaltungen im Hinblick auf absolute Neuerungen in der Onkologie ist. Es war daher unwahrscheinlich, in so kurzer Zeit neue Erkenntnisse oder erstaunliche Ergebnisse zu erwarten, die nicht bereits auf dem ASCO 2024 vorgestellt wurden. Daher war dieser Kongress eine Gelegenheit, Konzepte zu klären, zu vertiefen und die Neuerungen zu diskutieren, die größtenteils vom amerikanischen Kongress stammten, um die neuen Elemente an den Kontext der europäischen klinischen Praxis anzupassen.
esanum: Während des Kongresses hielten Sie ein Seminar über metastasierendes Kolorektalkarzinom (1), ein wichtiges Thema in Ihrer Forschung. Was waren die interessantesten Neuerungen, die Sie mit Ihren Kollegen geteilt haben?
Dr. Cremolini: Die wichtigste Neuigkeit in diesem Bereich betrifft die Lebertransplantation, die jetzt eine Behandlungsoption für ausgewählte Patienten mit metastasiertem Darmkrebs darstellt. Dies ist eine äußerst wichtige Neuerung, die aus der TransMet-Studie (2) resultiert. In der französischen Studie, an der auch Patienten in Belgien und Italien teilnahmen, wurden Patienten untersucht, die eine systemische Chemotherapie erhalten hatten und trotzdem für eine radikale chirurgische Resektion nicht in Frage kamen. Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip entweder für die Standardbehandlung oder für eine Lebertransplantation ausgewählt. Die Ergebnisse zeigen, dass diejenigen, die sich einer Lebertransplantation unterzogen, erhebliche klinische Vorteile in Bezug auf das Überleben hatten, verglichen mit denjenigen, die nur die systemische Behandlung fortsetzten.
Ich möchte darauf hinweisen, dass die Lebertransplantation nicht darauf abzielt, die Patienten von ihrer Krebserkrankung zu heilen, was bei der Abwägung des möglichen Nutzens und der Risiken einer großen Operation ebenfalls berücksichtigt werden muss. Diese Patienten haben in den meisten Fällen Rückfälle, aber nach der Transplantation haben sie nur noch Rückfälle auf der Lunge, was oft weitere gezielte Eingriffe ermöglicht. Ein Beispiel dafür ist die stereotaktische Strahlentherapie, durch die mehr als ein erheblicher Teil dieser Patienten fünf Jahre nach der Randomisierung krankheitsfrei geblieben ist. Dies ist eine Behandlung, die einen sehr wichtigen Einfluss auf die Lebenserwartung von Patienten mit leberbegrenzter Erkrankung hat, die auch nach einer Chemotherapie nicht chirurgisch reseziert werden kann. Ich glaube, dass diese Studie nicht nur unsere klinische Praxis verändern wird, sondern auch die Art und Weise, wie wir in der Geschichte der Behandlung von Krebspatienten über Organtransplantation denken.
esanum: Welches sind die Auswahlkriterien, um einen Patienten mit inoperablem metastasiertem Darmkrebs für eine Lebertransplantation zu nominieren?
Dr. Cremolini: Bislang konnte die Auswahl auf der Grundlage der Einschlusskriterien der TransMet-Studie getroffen werden, die die solideste verfügbare Evidenz darstellt. In die TransMet-Studie wurden Patienten aufgenommen, die unter 65 Jahre alt waren, sich in einem guten Allgemeinzustand befanden, deren Krankheit unter medizinischer Behandlung seit mindestens sechs Monaten stabil war und die nicht als Kandidaten für eine chirurgische Resektion eingestuft wurden.
Die Lebertransplantation ersetzt bei diesen Patienten nicht die chirurgische Resektion von Lebermetastasen. Dieses Verfahren bleibt der Goldstandard, wenn es technisch machbar und onkologisch sinnvoll ist. Die Lebertransplantation ist nur für eine bestimmte Gruppe von Patienten eine Alternative.
Es gibt auch molekulare Kriterien, die bei der Auswahl der Patienten helfen. So muss der Tumor vom BRAF-Wildtyp sein (das Vorhandensein der Mutation macht die Krankheit extrem aggressiv) und darf keine Mismatch-Repair-Defizienz aufweisen (diese Tumore sprechen sehr gut auf eine Immuntherapie an). Zu berücksichtigen ist auch der Oslo-Score, der vier negative Prädiktoren identifiziert hat: maximale Tumorgröße >5,5 cm, Fortschreiten der Erkrankung unter Chemotherapie, Abstand zwischen Primärtumorresektion und Lebertransplantation <24 Monate und karzinoembryonales Antigen vor der Transplantation >80 μg/ml.
Bei 100 Patienten mit inoperablem Dickdarmkrebs würde diese Behandlungsoption wahrscheinlich höchstens 5-6 Patienten angeboten werden.
Die Auswahl des optimalen Transplantationskandidaten ist daher der Schlüssel zum Erfolg dieser möglichen therapeutischen Waffe. Aus diesem Grund kann meiner Meinung nach die Beurteilung des Patienten nicht von einer Gruppe von Experten auf dem Gebiet der Hepatobiliärmedizin getrennt werden, sowohl aus onkologischer als auch aus chirurgischer Sicht, wie es in der TransMet-Studie geschehen ist. Ich bin der Meinung, dass in der klinischen Praxis der Einzelfall von einem nationalen Gremium beurteilt werden sollte, das in erster Linie entscheidet, ob der Patient einer chirurgischen Resektion der Lebermetastasen unterzogen werden sollte. Die Auswahl der Patienten, die für eine Transplantation in Frage kommen, sollte nicht lokal, vielleicht in kleinen Zentren mit wenig Fachwissen, erfolgen. Hier geht es nicht mehr nur um die Kosten für eine medizinische Behandlung, sondern auch um die Zuteilung eines Organs, ein Verfahren, das natürlich ethische und soziale Fragen aufwirft. Angesichts der knappen Verfügbarkeit von Organen könnte die Entscheidung für eine Lebertransplantation bei einem Krebspatienten mit anderen onkologischen oder nicht-onkologischen Indikationen konkurrieren.
esanum: Vorbeugende Diagnose, Therapie: Wo werden in der gastrointestinalen Onkologie die größten Fortschritte gemacht und warum?
Dr. Cremolini: Aus der konkreten Sicht der klinischen Anwendung glaube ich, dass die größten Fortschritte bei der molekularen Charakterisierung von Tumoren zu verzeichnen sind, nachdem Untergruppen identifiziert wurden, die für bestimmte Behandlungen mit guten Erfolgsaussichten empfänglich sind. Heute können wir therapeutische Entscheidungen auf der Grundlage von Merkmalen treffen, die am einzelnen Tumor untersucht wurden - eine große Errungenschaft.
Denken Sie an Darmkrebspatienten: Es gibt Untergruppen, die nach molekularen Merkmalen definiert sind, z.B. Patienten mit Mismatch-Repair-Mangel, die sehr gut auf eine Immuntherapie ansprechen, oder solche mit KRAS-Mutationen, die gezielt behandelt werden können. Wenn molekulare Tests darauf hinweisen, dass metastasierender Magenkrebs eine erhöhte Konzentration von HER2 (humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2) oder PD-L1 (programmierter Todesligand 1) aufweist, könnten für diese Tumorarten spezifische Behandlungen angeboten werden. Zu den neuen Zielmolekülen, die für Magen- und Speiseröhrenkrebs untersucht werden, gehört Claudin.
Ein weiterer wichtiger Entwicklungsbereich ist die Anwendung von Flüssigbiopsietechniken in allen Phasen der Behandlung von Krebspatienten, vor allem bei der Diagnose. Es gibt immer mehr Daten, die zeigen, dass eine Blutprobe uns in die Lage versetzt, verschiedene Arten von Krebs zu diagnostizieren. Natürlich müssen die Sensitivitäts- und Spezifitätswerte absolut sein, damit dieses Verfahren Teil der klinischen Routine werden kann. Mit diesem Verfahren wird auch die Akzeptanz des Screenings höher sein als heute (man denke nur an die schlechte Akzeptanz der Patienten, wenn sie zu einem Test auf okkultes Blut im Stuhl eingeladen werden).
esanum: Mehrere Studien bestätigen, dass die Zahl der Krebsneuerkrankungen bei Menschen unter 50 Jahren in den letzten Jahrzehnten weltweit erheblich gestiegen ist. Was sind die Ursachen für dieses Phänomen?
Dr. Cremolini: Eine Ursache könnte in dem gestiegenen Bewusstsein für familiäre und genetische Krankheiten liegen, das wir heute haben. Dies führt dazu, dass in Bevölkerungsgruppen, in denen eine hohe Wahrscheinlichkeit für eine familiäre oder genetische Erkrankung besteht, vermehrt Vorsorgeuntersuchungen durchgeführt werden. Dadurch steigt natürlich die Wahrscheinlichkeit, dass die Krankheit - oft frühzeitig - diagnostiziert wird, was sich wiederum positiv auf die Prognose und die Sterblichkeit auswirkt.
Dies erklärt das Phänomen nicht vollständig, denn es gibt viele sporadische Fälle, bei denen die Krankheit nicht familiär oder genetisch bedingt ist und die in jungen Jahren auftreten. Mit ziemlicher Sicherheit sind viele dieser Fälle mit umweltbedingten onkogenen Faktoren verbunden, die im Laufe der Zeit zur Entwicklung eines Tumors führen können. Allerdings ist dieser kausale Zusammenhang bis heute noch nicht eindeutig nachgewiesen. Es gibt viel Literatur zu diesem Thema, aber wir haben noch keinen kausalen Zusammenhang mit der Krankheit nachgewiesen. So werden beispielsweise die Auswirkungen von Mikroplastik, das über bestimmte Lebensmittel aufgenommen wird, auf die menschliche Gesundheit untersucht. Es wird auch viel über die Mikrobiota gesprochen, deren Veränderung sowohl durch Umwelteinflüsse als auch durch pharmakologische Therapien wie Antibiotikatherapien, denen wir oft schon in den ersten Lebensmonaten ausgesetzt sind, den Ausbruch der Krankheit zu beeinflussen scheint.
Es wird auch viel über die Mikrobiota gesprochen, deren Veränderung durch Umwelteinflüsse und pharmakologische Therapien, wie z. B. Antibiotikatherapien, denen wir oft von den ersten Lebensmonaten an ausgesetzt sind, das Auftreten von Magen-Darm-Krebs zu beeinflussen scheint. Ganz zu schweigen von der Luftverschmutzung. Allerdings gibt es heute keine eindeutigen Hinweise darauf, welche Faktoren dies beeinflussen, so dass es schwierig ist, der Bevölkerung Präventionsempfehlungen zu geben.
Meiner Meinung nach können wir angesichts der Zunahme der Krebsfälle bei jüngeren Patienten heute nur eines tun: die Verbreitung von Früherkennungsuntersuchungen nach Möglichkeit erhöhen. Beim Dickdarmkrebs beispielsweise halte ich es aufgrund der epidemiologischen Trends für sinnvoll, den Beginn der Vorsorgeuntersuchungen von heute 50 auf 45 Jahre vorzuverlegen.
esanum: Die Rolle von Biomarkern bei der Personalisierung von Krebstherapien nimmt ständig zu. Wie schätzen Sie die Bedeutung dieser Instrumente für die Behandlung von Magen-Darm-Krebs ein?
Dr. Cremolini: Biomarker spielen eine äußerst wichtige Rolle bei der Personalisierung von Therapiestrategien in der Onkologie. In Zukunft werden wir in der Lage sein, viele Biomarker zu analysieren und uns an der besten Behandlung für den jeweiligen Patienten zu orientieren.
Bei Magen-Darm-Krebs, mit Ausnahme des Gallengangskrebses, verwenden wir heute nur wenige Biomarker, um therapeutische Entscheidungen zu treffen. In der klinischen Praxis benötigen wir "umsetzbare" Biomarker, die Ziele für eine medikamentöse Therapie darstellen. Das Wissen um eine bestimmte zugrundeliegende Mutation in einem bestimmten Tumor, ohne dass diese als therapeutisches Ziel genutzt werden kann, ist in der Tat von geringem Nutzen. Ich bin zuversichtlich, dass mit dem Fortschreiten der Forschung mehr und mehr Biomarker für eine personalisierte Therapie zur Verfügung stehen werden, und zwar nicht nur für metastatische Erkrankungen, sondern auch für Erkrankungen im Frühstadium. Dieser Durchbruch würde nicht nur eine bessere Kontrolle der Krankheit und damit eine höhere Lebenserwartung ohne Heilung ermöglichen, sondern durch die Charakterisierung des Tumors in einem frühen Stadium auch eine gezielte Therapie auf die für das Tumorwachstum verantwortliche Veränderung ermöglichen, was wahrscheinlich zu einer höheren Heilungsrate führt.
esanum: Wie stehen Sie zum Einsatz von künstlicher Intelligenz und Big Data in der gastroenterologischen Onkologieforschung?
Dr. Cremolini: Ich glaube, dass die vielfältigen Anwendungen der künstlichen Intelligenz in der Krebsbehandlung heute im Wesentlichen ein Vorrecht der Forschung sind. In diesem Bereich wäre es ohne künstliche Intelligenz absolut unmöglich, die enormen Mengen an klinischen, molekularen, transkriptomischen, radiomischen usw. Daten, die uns zur Verfügung stehen, zusammenzustellen und zu analysieren. Die künstliche Intelligenz zu Forschungszwecken ist meines Erachtens heute ein großartiger Klebstoff, der eine globale Analyse und Bewertung aller Elemente ermöglicht, die Ärzten heute für die Behandlung von Krebspatienten zur Verfügung stehen. In Zukunft wird die künstliche Intelligenz wahrscheinlich auch ein wichtiges Hilfsmittel in der klinischen Praxis sein.
esanum: Sie sind Präsident der Gruppo Oncologico Nord Ovest (GONO): Welchen Einfluss hat diese Stiftung auf die Krebsforschung in Italien?
Dr. Cremolini: Ich glaube, dass die Tätigkeit der Stiftung GONO in unserem Land äußerst wichtig ist, nicht nur wegen der Unterstützung von Forschungsprojekten und klinischen Studien, die für unsere Patienten nützlich sind, sondern auch wegen der erzielten Ergebnisse. GONO hat wissenschaftliche Studien durchgeführt, die zu Änderungen der Leitlinien nicht nur in unserem Land, sondern auch in europäischen, amerikanischen und asiatischen wissenschaftlichen Gesellschaften geführt haben.
Im Bereich der Forschung und der klinischen Studien hat GONO einigen Patienten den Zugang zur Flüssigbiopsie ermöglicht (die noch nicht vom staatlichen Gesundheitsdienst erstattet wird), sowohl bei der Diagnose der minimalen Resterkrankung nach der Operation als auch bei der Wahl der Behandlung bei metastasierter Erkrankung. Und sie hat einen frühen Zugang zu einigen innovativen Medikamenten ermöglicht.
Die Aufgabe von GONO besteht darin, über die nationalen Grenzen hinauszugehen und mehr und mehr Projekte in einem europäischen Kontext durchzuführen. Die Hauptidee besteht darin, sehr proaktive, sehr pragmatische Kooperationen aufzubauen, die uns mit dem Tempo der unabhängigen europäischen akademischen Forschung Schritt halten lassen und unseren Patienten immer mehr innovative Möglichkeiten bieten.
esanum: Onkologin, Forscherin, Mutter von zwei Monstern, liebt Pommes frites und Cola": So lautet ihre Biografie auf X (früher Twitter). Können Sie uns mehr über die Vereinbarkeit von Mutterschaft und einem so anspruchsvollen Beruf erzählen?
Dr. Cremolini: Im Jahr 2024 ist das Thema der Geschlechterintegration leider immer noch aktuell. Dies ist ein Thema, das mich sehr berührt. Ich habe ein äußerst glückliches, erfolgreiches und lohnendes Berufsleben hinter mir. Vielleicht war ich immer zur richtigen Zeit am richtigen Ort. Ich habe eine konsequente Berufswahl getroffen, ich habe immer in einem ruhigen Umfeld gearbeitet, mit Menschen, die mir beigebracht haben, wie man arbeitet und wächst. Im Alter von 39 Jahren wurde ich ordentlicher Professor für Onkologie, und ich denke, ich sollte wirklich dankbar und glücklich sein für das, was ich beruflich tun konnte. Abgesehen von den Titeln und Auszeichnungen habe ich meiner Meinung nach eine Menge guter Forschungsarbeit geleistet, was mich stolz macht.
Meine berufliche Laufbahn hat mich nicht davon abgehalten, mich meiner Familie zu widmen. Ich habe einen Mann und zwei Kinder, die eine der größten Freuden meines Lebens sind. Allerdings war und ist es nicht einfach, Beruf und Familie miteinander zu vereinbaren. Ohne die praktische Hilfe meines Mannes und meiner Herkunftsfamilie hätte ich nichts von dem tun können, was ich getan habe.
In meiner Berufserfahrung bin ich nie auf Hindernisse im Arbeits- oder akademischen Umfeld gestoßen, ich wurde als Frau nie ausgegrenzt, ich hatte nie das Gefühl, dass ich weniger zählte als meine männlichen Kollegen. Was mir begegnet ist, ist der absolute Mangel an Dienstleistungen für Familien. Wenn wir über Geschlechterfragen und die Integration von Frauen sprechen, verlieren wir oft die praktische Seite aus den Augen. Es gibt nicht genügend Kindergartenplätze, die Schulen bleiben im Sommer 13 Wochen am Stück geschlossen, Schulveranstaltungen werden zu Zeiten organisiert, die mit den Bedürfnissen von Familien, in denen beide Elternteile arbeiten, kollidieren. Das sind konkrete Alltagsprobleme, an denen wir ansetzen müssen, wenn wir Gender Mainstreaming betreiben wollen.
Die Integration der Geschlechter erfolgt meiner Meinung nach durch konkrete Maßnahmen, nicht durch Proklamationen. Die Festlegung eines Mindestprozentsatzes von Frauen in einem Ausschuss beispielsweise ist nutzlos, wenn man den Frauen nicht die Möglichkeit gibt, sich konkret zu beteiligen. Ich würde mir von Institutionen und Unternehmen weniger Proklamationen und mehr Pragmatismus wünschen. Eine Frau, die ihre Arbeit aufgibt oder eine weniger anspruchsvolle und weniger einträgliche Arbeit annimmt, weil sie keine Leistungen zum Unterhalt ihrer Familie erbringen kann, ist für mich ein Versagen der Gesellschaft.