Antikörper und andere Proteinwirkstoffe wirken direkt, ihre Herstellung ist aber aufwendig: Sie braucht Zelllinien, große Bioreaktoren und jahrelange Optimierung. Eine mRNA dagegen wird im Labor synthetisch hergestellt, lässt sich standardisieren und laut Syrigos binnen Wochen entwerfen. Sie liefert nur die Bauanleitung, das Protein bilden die körpereigenen Zellen.
Wegen ihrer kurzen Halbwertszeit lässt sich genau steuern, welches Protein wann entsteht. Lange bremsten jedoch Instabilität und Immunogenität die Entwicklung. Der Wendepunkt kam 2005: Das Team um Karikó zeigte, dass Nukleosid-Modifikationen wie Pseudouridin die Fähigkeit der RNA verringern, dendritische Zellen zu aktivieren. In der COVID-19-Pandemie wurden dann Geschwindigkeit, Skalierbarkeit und plattformbasierte Regulierung erprobt.
Lipidnanopartikel bringen die Bauanleitung in die Zelle
Transportiert wird die mRNA meist in Lipidnanopartikeln. PEGylierte Lipide, also Lipide mit angehängten Polyethylenglykol-Ketten, verlangsamen die Clearance, also die Entfernung aus dem Körper. Cholesterin und Phospholipide stabilisieren die Partikel und fördern die Verschmelzung mit Membranen. Ionisierbare Lipide werden im Endosom positiv geladen und setzen die mRNA ins Zytoplasma frei.
Eine personalisierte Vakzine basiert auf dem Erbgut des Tumors
Der Ablauf beginnt mit Tumorgewebe und gesundem Gewebe eines Patienten. Die Sequenzierung des gesamten Exoms und der RNA zeigt, welche somatischen Mutationen im Tumor tatsächlich vorliegen. Algorithmen, auch mit maschinellem Lernen, ordnen mögliche Neoantigene, also tumorspezifische Eiweißveränderungen, nach Expression, Klonalität und vorhergesagter Bindung. Klonalität beschreibt, welcher Anteil der Tumorzellen die Mutation trägt. Einige Dutzend Neoantigene werden in einem einzigen mRNA-Konstrukt kodiert, in Nanopartikel verpackt und auf Sterilität, Reinheit und Integrität geprüft. Für die Herstellung veranschlagt Syrigos vier bis sechs Wochen.
Das ideale Antigen ist selten
Ein ideales Antigen wäre tumorspezifisch, auf jeder Tumorzelle vorhanden, biologisch relevant und immunogen. Diese Kombination kommt laut Syrigos selten vor. Gemeinsame tumorassoziierte Antigene bergen das Risiko einer Immuntoleranz, Neoantigene dagegen sind spezifisch für den Tumor und oft für den einzelnen Patienten.
Von der Stange oder maßgeschneidert: zwei Wege
Fertige Vakzine auf Basis gemeinsamer Antigene sind sofort verfügbar und befinden sich überwiegend in frühen Studienphasen. Personalisierte Vakzine brauchen länger. Sie eignen sich laut Syrigos eher für die adjuvante Situation, in der nach der Operation nur wenig Tumor übrig ist.
Beim operierten Lungenkarzinom prüfen drei Studien V940
Das Design von drei Phase-III-Studien zu V940 (Intismeran autogene), einer individualisierten Neoantigen-Therapie, beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom wurde vorgestellt. Wirksamkeitsdaten wurden nicht gezeigt, die folgenden Angaben stammen aus den Registereinträgen.
- Die Studie INTerpath-002 randomisiert etwa 868 Patienten mit vollständig reseziertem Lungenkarzinom im Stadium II, IIIA oder IIIB (N2), die eine adjuvante platinbasierte Chemotherapie erhalten haben, auf V940 plus Pembrolizumab oder Placebo plus Pembrolizumab. V940 wird intramuskulär alle drei Wochen gegeben, bis zu neun Dosen. Primärer Endpunkt ist das vom Prüfarzt beurteilte krankheitsfreie Überleben.
- Die Studie INTerpath-009 schließt Patienten mit resezierbarem Lungenkarzinom im Stadium II bis IIIB (N2) ein, die neoadjuvant Pembrolizumab mit Chemotherapie erhalten und keine pathologische Komplettremission (pCR) erreichen. Geplant ist die Randomisierung von 680 Patienten auf adjuvantes Pembrolizumab mit V940 oder mit Placebo. Primärer Endpunkt ist das krankheitsfreie Überleben.
- Die Studie INTerpath-014 schließt Patienten mit vollständig reseziertem Lungenkarzinom im Stadium I mit hohem Risiko ein und hat drei Arme: V940 plus subkutan gegebenes Pembrolizumab (koformuliert mit Berahyaluronidase alfa), V940 allein und ein dosisgleiches intramuskuläres Placebo, sodass kein Arm Pembrolizumab allein erhält.
Einen Überblick über laufende und abgeschlossene Studien zu mRNA-Vakzinen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom bietet ein Review von Kabut et al. (Biomedicines, 2025).
Sicherheit: Reaktionen auf die Vakzine und Risiken der Checkpoint-Hemmung
Genannt wurden Reaktionen an der Einstichstelle, leichtes Fieber, Schüttelfrost, Müdigkeit und Muskelschmerzen, die in der Regel vorübergehend waren. Auch die Lipidbestandteile können eine kurzzeitige Entzündung auslösen. Da die Vakzine fast immer mit Checkpoint-Inhibitoren kombiniert wird, können zusätzlich Pneumonitis, Kolitis und Myokarditis als immunvermittelte Ereignisse auftreten. Das sind allgemeine Risiken der Checkpoint-Hemmung, als Befunde zu V940 wurden sie nicht dargestellt. Sicherheitsdaten aus den Studien wurden nicht gezeigt.
Zulassung, Kosten und Kühlkette bremsen den Zugang
Die Zulassungsbehörden müssen eine Herstellungsplattform und einen Algorithmus validieren, während die endgültige Sequenz für jeden Patienten anders ist. Die Kosten sind hoch, Syrigos verglich sie mit denen der CAR-T-Zelltherapie. Die Ultrakältelagerung, auf die mRNA-Produkte angewiesen sind, schafft zudem eine Infrastrukturlücke.
Offene Fragen: Stadium, Plattform, Kombination
Die offenen Fragen lassen sich in drei Gruppen ordnen:
- welche Stadien und Subtypen eher von personalisierten als von gemeinsamen Antigenen profitieren, wie klonale und Treiber-Neoantigene zu priorisieren sind und ob sich mit zirkulierender Tumor-DNA Patienten mit Resterkrankung auswählen lassen;
- welche Plattform die dauerhaftesten T-Zell-Antworten erzeugt und wie gut Rechenmodelle die Immunogenität beim Menschen vorhersagen;
- ob personalisierte Vakzine routinemäßig mit Checkpoint-Inhibitoren, Chemotherapie oder zielgerichteter Therapie kombiniert werden sollten.
Fazit für die Praxis
- Personalisierte mRNA-Vakzine werden beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom noch in Studien geprüft.
- Bei vollständig reseziertem oder resezierbarem Lungenkarzinom im Stadium II bis IIIB, bei hohem Risiko auch im Stadium I, lohnt der Blick auf die laufenden Studien INTerpath-002, INTerpath-009 und INTerpath-014.
- Immunvermittelte Nebenwirkungen wie Pneumonitis, Kolitis und Myokarditis sind Risiken der Checkpoint-Hemmung. Sicherheitsdaten zur Vakzine selbst wurden nicht gezeigt.
- ESMO Congress 2026, Madrid, 24 October 2026: Syrigos K. It’s all in the message: mRNA as a driver of innovation in cancer care. Patient Advocacy Session „Innovations in cancer treatment“.
- Karikó K, Buckstein M, Ni H, Weissman D. Suppression of RNA recognition by Toll-like receptors: the impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity. 2005 Aug;23(2):165-75. doi: 10.1016/j.immuni.2005.06.008. PMID: 16111635.
- Merck Sharp & Dohme LLC. A Study of Intismeran Autogene (V940) Plus Pembrolizumab (MK-3475) Versus Placebo Plus Pembrolizumab in Participants With Non-small Cell Lung Cancer (V940-002) (INTerpath-002). ClinicalTrials.gov identifier: NCT06077760. Last update posted 2026 Sep 18 [cited 2026 Nov 1]. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06077760
- Merck Sharp & Dohme LLC. A Study of Pembrolizumab (MK-3475) With or Without Intismeran Autogene (V940) in Participants With Non-small Cell Lung Cancer (V940-009/INTerpath-009). ClinicalTrials.gov identifier: NCT06623422. Last update posted 2026 Oct 30 [cited 2026 Nov 1]. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT06623422
- Merck Sharp & Dohme LLC. A Clinical Trial of Adjuvant Intismeran (V940) With or Without Pembrolizumab Coformulated With Berahyaluronidase Alfa (MK-3475A) in High-Risk Stage I Non-Small Cell Lung Cancer (V940-014) (INTerpath-014). ClinicalTrials.gov identifier: NCT07513376. Last update posted 2026 Oct 30 [cited 2026 Nov 1]. Available from: https://clinicaltrials.gov/study/NCT07513376
- Kabut J, Stępień GJ, Furgoł T, Miciak M, Nafalska N, Stopyra M, Jezierzański M, Feret K, Gisterek-Grocholska I. mRNA Vaccines in Modern Immunotherapy for Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)-A Comprehensive Literature Review with Focus on Current Clinical Trials. Biomedicines. 2025 Sep 7;13(9):2187. doi: 10.3390/biomedicines13092187. PMID: 41007751; PMCID: PMC12467296.