Ein Fall, wie ihn die meisten in der Onkologie kennen: ein BRAF-V600E-mutiertes Melanom im Stadium IV, guter Allgemeinzustand, keine Symptome. Nach zwölf Monaten Anti-PD-1-Monotherapie besteht ein gutes partielles Ansprechen mit zwei verbliebenen Läsionen, die beide lokal behandelbar sind. Sollen die Läsionen unter fortgesetzter Anti-PD-1-Therapie behandelt, soll die CT nach zwei Monaten wiederholt oder die Systemtherapie gewechselt werden? Die Auflösung folgt am Ende des Beitrags.
Definition und Biologie der Oligometastasierung
Zwei Konsensusdokumente definieren das Krankheitsbild. Die ESTRO-EORTC-Empfehlung wählt einen multidisziplinären Ansatz mit fünf Fragen, neun Kategorien und bis zu fünf Metastasen. Das ESTRO-ASTRO-Dokument nimmt die Sicht der Radioonkologie ein, mit derselben Obergrenze und der Voraussetzung, dass sich eine Strahlentherapie mit kurativer Intention sicher durchführen lässt. Keines der beiden Dokumente erfasst die Wachstumskinetik, das Ansprechen auf die Systemtherapie oder die Tumorbiologie. Die ESTRO-EORTC-Klassifikation trennt die echte Oligometastasierung, de novo oder wiederholt, von der induzierten Form, die nach polymetastatischer Ausbreitung unter Systemtherapie entsteht.
Den biologischen Rahmen bildet die Seed-and-Soil-Hypothese. Eine lokale Therapie kann einen einzelnen resistenten Klon kontrollieren, ihr Effekt bleibt aber womöglich begrenzt, wenn auch das Tumormikromilieu die Progression antreibt. Genomische und microRNA-Signaturen, das Immunmilieu und zirkulierende Tumor-DNA wurden untersucht, doch nichts davon ist extern validiert. Die Definition stützt sich deshalb weiterhin auf die Bildgebung.
Evidenz für die lokale Therapie
Bei Oligoprogression soll die lokale Therapie den Wechsel auf die nächste Systemtherapie hinauszögern. Das ist vor allem dann wichtig, wenn nur noch wenige Optionen bleiben. Laut einer Metaanalyse ist der Aufschub bei urogenitalen Tumoren am längsten; auch beim onkogengetriebenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) zeigte sich ein Nutzen. In einer retrospektiven Serie mit 135 Patientinnen und Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren, die eine stereotaktische Strahlentherapie mit oder ohne Wechsel der Systemtherapie erhielten, waren progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben ähnlich, der Vergleich ist allerdings indirekt. Die Strahlentherapie ist die am besten untersuchte Modalität. Zusammen mit einer Immuntherapie soll sie über den immunogenen Zelltod wirken, unter zielgerichteter Therapie den resistenten Klon ausschalten.
Was die randomisierten Studien zeigen
Die SABR-COMET-Studie, die größte randomisierte Studie mit der längsten Nachbeobachtung, zeigte bei Oligometastasierung einen Effekt auf das progressionsfreie und das Gesamtüberleben. Bei Oligoprogression war die randomisierte CURB-Studie beim NSCLC positiv und beim Mammakarzinom negativ; die STOP-Studie wurde als negativ vorgestellt. RADIANT war eine einarmige, nicht randomisierte Phase-2-Studie mit 70 auswertbaren Patientinnen und Patienten. Ihr primärer Endpunkt, die kumulative Inzidenz eines Wechsels der Systemtherapie nach einem Jahr, lag bei 47 % (95-%-KI 36 bis 61 %). Weil der Endpunkt erreicht wurde, gilt die Studie als positiv. Rund die Hälfte der Patientinnen und Patienten blieb damit nach einem Jahr bei der bisherigen Systemtherapie. Ohne Kontrollarm lassen sich laut den Studienautorinnen und -autoren keine sicheren Schlüsse zur Wirksamkeit ziehen; ein direkter Vergleich mit CURB und STOP ist daher nicht möglich.
NRG-LU002: Phase-2-Erfolge lassen sich nicht einfach übertragen
Dass sich positive Phase-2-Daten nicht automatisch übertragen lassen, zeigt die Studie NRG-LU002. Sie wurde 2024 als ASCO-Abstract vorgestellt und randomisierte 215 Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NSCLC, höchstens drei extrakraniellen Metastasenlokalisationen und mindestens stabiler Erkrankung nach der Erstlinientherapie auf eine Erhaltungssystemtherapie mit oder ohne lokale konsolidierende Therapie. Das progressionsfreie Überleben unterschied sich nicht (Hazard Ratio 0,93; 95-%-KI 0,66 bis 1,31; p = 0,66), bei Patientinnen und Patienten mit vorangegangener Immuntherapie lag die Hazard Ratio bei 0,90. Therapiebedingte Pneumonitiden ab Grad 3 traten mit lokaler konsolidierender Therapie bei 10 % und ohne sie bei 1 % auf.
Drei Szenarien beim Melanom
Die drei Szenarien stammen aus retrospektiven Kohorten. Die folgenden Zusammenhänge belegen daher nicht, dass die lokale Therapie die besseren Ergebnisse bewirkt hat.
Gemischtes Ansprechen
Ein gemischtes Ansprechen auf Immuncheckpoint-Inhibitoren ist häufig. In einer Kohorte mit 292 Patientinnen und Patienten sprachen 43 % nicht an, 35 % an und 22 % gemischt. Eine lokale Therapie unter fortgesetzter Systemtherapie ging bei ausgewählten Patientinnen und Patienten mit besseren Ergebnissen einher; sie hatten eher eine geringe Tumorlast, waren jünger und hatten eine BRAF-V600-Mutation.
Erworbene Resistenz
In einer internationalen Kohorte mit 299 Patientinnen und Patienten mit erworbener Resistenz beschränkte sich die Progression meist auf ein einzelnes Organ, bei etwa der Hälfte auf eine solitäre Metastase. Solitäre Progression und ein guter Allgemeinzustand waren mit einer besseren Prognose assoziiert. Die Betroffenen erhielten eine lokale Therapie, einen Wechsel der Systemtherapie oder beides; ob die lokale Therapie den Beginn der nächsten Systemtherapie hinauszögert, bleibt unklar.
Rezidiv nach adjuvanter Anti-PD-1-Therapie
Schwierig ist auch das Rezidiv nach adjuvanter Anti-PD-1-Therapie. In einer Kohorte traten 63 % der Rezidive noch unter Therapie auf, im Median nach 6,2 Monaten und überwiegend als Fernmetastasen. Eine alleinige lokale Therapie, Resektion eingeschlossen, hielt Indini daher oft für unzureichend. Sie schlug eine zweite adjuvante Therapie mit BRAF- und MEK-Inhibitoren bei BRAF-mutierter Erkrankung vor, einen Wechsel oder eine Eskalation der Systemtherapie, etwa mit Anti-CTLA-4, oder den Einschluss in eine klinische Studie.
Vier Achsen für die Entscheidung
Der vorgeschlagene Rahmen gilt tumorübergreifend und umfasst vier Achsen: Tumorbiologie und Wachstumskinetik; Zeitpunkt und Vortherapie, einschließlich therapiefreier Intervalle und noch verfügbarer wirksamer Optionen; diagnostische Sicherheit, unterstützt durch PET-CT; sowie Merkmale der Betroffenen und Machbarkeit. Für eine lokale Therapie sprechen eine indolente Biologie, hohe diagnostische Sicherheit, ein geringes Eingriffsrisiko und fitte, motivierte Erkrankte. Abwarten bietet sich an, solange die systemische Erkrankung kontrolliert bleibt, ein Wechsel der Systemtherapie dagegen, wenn die Biologie aggressiv, die Diagnose unsicher oder das Eingriffsrisiko hoch ist. Die Entscheidung gehört ins multidisziplinäre Tumorboard, und das Therapieziel, Heilung oder Kontrolle, sollte ausdrücklich benannt werden.
Zurück zum Eingangsfall: Die Antwort hängt von den Achsen ab. Guter Allgemeinzustand, keine Symptome und eine lange Krankheitskontrolle sprechen dafür, abzuwarten oder die beiden Läsionen zu bestrahlen oder zu operieren. Eine rasche Progression, eine hohe LDH oder eine bedenkliche Metastasenlokalisation sprächen eher für einen Wechsel oder eine Eskalation der Systemtherapie. Je nach klinischem Kontext hielt Indini alle drei Optionen für vertretbar.
Fazit: lokale Kontrolle belegt, Überlebenseffekt offen
Die Studien unterscheiden sich in Einschlusskriterien, Setting und ablativer Modalität, was Vergleiche erschwert. Die lokale Kontrolle durch Strahlentherapie ist gut belegt, der Effekt auf das Überleben bleibt dagegen unsicher. Zirkulierende Tumor-DNA und die laufenden Phase-3-Studien könnten die Patientenauswahl künftig verbessern. Für die Praxis heißt das: Bei Oligoprogression unter sonst wirksamer Systemtherapie kann eine lokale Behandlung den Therapiewechsel hinauszögern; ob behandelt, gewechselt oder abgewartet wird, entscheidet das Tumorboard anhand der vier Achsen.