Das relative 5-Jahres-Überleben aller Krebserkrankungen stieg in den USA seit Mitte der 1970er-Jahre von rund 50 auf 70 %. Das Spektrum heilbarer metastasierter solider Tumoren hat sich seit den 1980er-Jahren dagegen kaum verändert. Ein Grund: Krebs ist heterogen und dynamisch. Resistenzen können schon vor Beginn einer zielgerichteten Therapie bestehen, und unter der Behandlung verändert sich der Tumor weiter.1 Daraus ergeben sich zwei Fragen: Wie lässt sich der Tumor früher und gezielter angreifen? Und wie kann die Therapie seiner Entwicklung folgen?
Eine sequenzielle Behandlung gibt dem Tumor Zeit, sich anzupassen. Wer erst nach Versagen der Monotherapie kombiniert, behandelt womöglich bereits eine biologisch veränderte Erkrankung. Kombinationsbehandlungen gehören deshalb früher in die Arzneimittelentwicklung, bereits in die Präklinik und in frühe klinische Studien, so Barrios. Bisher werden sie meist erst nach Zulassung einer Monotherapie entwickelt.
Wie lange es bis zur Kombination dauern kann, zeigt das HER2-positive metastasierte Mammakarzinom. Nach Trastuzumab plus Chemotherapie vergingen rund zehn Jahre bis zur dualen Blockade mit Pertuzumab. Noch einmal etwa so lange dauerte es, bis sich eine Dreifachkombination in der Erhaltungstherapie für ausgewählte Patientinnen beim progressionsfreien Überleben als überlegen erwies.
Kombinationen können:
Dennoch sind Kombinationen nicht grundsätzlich besser. Ihr Zusatznutzen muss die Risiken überwiegen. Hürden bestehen zudem bei der Dosisfindung, dem Studiendesign und der Regulatorik sowie bei Wirkstoffen verschiedener Unternehmen. Unlösbar sei jedoch keine dieser Hürden, so Barrios.1
Neue Wirkstoffe, die besser verträglich seien und Resistenzen überwinden sollen, stellte Hamilton vor:
In einer Phase-II-Studie sprachen nach einem Topo-1-ADC nur rund 5 % der Patientinnen auf Patritumab Deruxtecan an. In der Kohorte, die überwiegend noch kein ADC erhalten hatte, waren es je nach Subtyp 25 % bis 39 %.
Erfolgversprechender seien daher neue Zielstrukturen und Payloads. Ein Beispiel ist Emiltatug Ledadotin (Emi-Le), ein gegen B7-H4 gerichtetes ADC mit neuartigem Auristatin-Payload. In Phase I sprachen beim triple-negativen Mammakarzinom (TNBC) mit hoher B7-H4-Expression drei von 13 Patientinnen an. Alle hatten bereits ein Topo-1-ADC erhalten. Für so stark vorbehandelte Patientinnen sei das ein beachtliches Ergebnis, so Hamilton.
Bispezifische Wirkstoffe greifen zwei Zielstrukturen gleichzeitig an. Das gegen EGFR und HER3 gerichtete ADC Izalontamab Brengitecan (Iza-bren) übertraf in der Phase-III-Studie PANKU-Breast02 bei vorbehandeltem TNBC eine Chemotherapie. Das progressionsfreie Überleben verlängerte sich um 5,4 Monate und das Gesamtüberleben um 3,4 Monate.
Große Erwartungen hat Hamilton an bispezifische Antikörper gegen PD-1 bzw. PD-L1 und VEGF. Pumitamig und Ivonescimab erreichten mit Chemotherapie in kleinen frühen Studien zur Erstlinientherapie des TNBC Ansprechraten um 80 %. Beide werden nun in Phase-III-Studien geprüft. Bispezifische Wirkstoffe könnten Wirkstärke und Dauer des Ansprechens erhöhen und helfen, Resistenzen zu überwinden.1
Neben neuen Wirkstoffen rückt eine zweite Strategie in den Fokus: die adaptive Onkologie. Da sich das metastasierte Mammakarzinom unter Therapie verändert, sollte die Behandlung dem Verlauf folgen. Helfen kann dabei die PET mit Fluorestradiol (FES-PET), die den Östrogenrezeptor (ER) im ganzen Körper sichtbar macht. In der französischen Studie ESTROTIMP waren nach Progression unter Aromatasehemmer plus CDK4/6-Hemmer bei rund 20 % der Patientinnen alle Metastasen ER-negativ. Die FES-PET veränderte in der Studie Therapieentscheidungen.
Ein weiteres Instrument ist die zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA). In den Studien PADA-1 und SERENA-6 brachte ein Wechsel der endokrinen Therapie bei neu im Blut nachgewiesener ESR1-Mutation einen Vorteil beim progressionsfreien Überleben. Die Nachfolgestudie TAILORswitch verfolgt die gesamte ctDNA statt einer einzelnen Mutation. So sollen alle Patientinnen für einen frühen Wechsel infrage kommen.
Neu ist, die ctDNA auch für Therapiepausen zu nutzen. In der Phase-II-Studie HEROES wird bei HER2-positiver Erkrankung die Anti-HER2-Therapie nach mehr als zwei Jahren und gutem Ansprechen pausiert, wenn keine ctDNA nachweisbar ist. Bei erneut positiver ctDNA wird sie wieder aufgenommen. Die geplante Phase-III-Studie DECEMBER überträgt das Prinzip auf CDK4/6-Hemmer in der Erstlinie.1
Mit der Frage, wann eine Therapie beendet werden kann, beschäftigte sich Iwata. Beim HER2-positiven und triple-negativen metastasierten Mammakarzinom ist eine komplette Remission (CR) ein Ziel der Erstlinientherapie. Manche Patientinnen könnten sogar geheilt sein, vor allem bei oligometastasierter Erkrankung.
Die ABC-Leitlinien (Advanced Breast Cancer) halten ein Absetzen der Anti-HER2-Therapie für denkbar, stützen sich aber nur auf Expertenmeinungen. In einer japanischen Kohorte zeigte eine Unterbrechung der Therapie nach mehr als zwei Jahren Trastuzumab keinen Nachteil.
Mehr Klarheit sollen Studien bringen:
Künftig könnte die MRD Therapieentscheidungen lenken. Bei CR ohne nachweisbare MRD käme ein Therapieabbruch infrage, bei weiterhin positiver MRD die Fortsetzung der Erhaltungstherapie. Ob dieser Ansatz sicher ist, müssen weitere Studien zeigen, so Iwata.1